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A descoberta nova oferece indícios a superar a resistência às terapias do cancro

As células cancerosas proliferam apesar de uma miríade dos esforços; da privação do oxigênio à quimioterapia; isso mataria toda a pilha ordinária. Agora, os pesquisadores em Uc San Francisco ganharam a introspecção em como podem fazer este com a actividade a jusante de um receptor poderoso da hormona estrogénica. A descoberta oferece indícios a superar a resistência às terapias como tamoxifen que são usadas em muitos tipos de cancro da mama.

O α do receptor da hormona estrogénica (ERα) conduz mais de 70 por cento dos cancro da mama. A pesquisa nova publicou Sept. 23, 2021, na pilha descobriu que além do que sua actividade conhecida no núcleo, pode igualmente ajudar pilhas malignos a superar mecanismos anticancerosos inatos e a desenvolver a resistência ao tratamento.

No núcleo, ERα regula a conversão do ADN ao RNA de mensageiro (mRNA), um processo conhecido como a transcrição. Uma vez que formada, a costa do mRNA viaja do núcleo no citoplasma, onde instrui os ribosomes para fazer a proteína, um processo conhecido como a tradução. A sua surpresa, os pesquisadores encontraram que ERα joga um papel neste processo também ligando ao mRNA recentemente formado.

A função RNA-céntrica do receptor da hormona estrogénica tem sido escondida até agora atrás de seu papel bem conhecido como um factor da transcrição, e pode ter apoiado a progressão do cancro no manhoso.”

Yichen Xu, PhD, companheiro pos-doctoral na urologia em UCSF e primeiro autor do estudo

Um papel novo para ERα

Usando linha celular do cancro da mama, a equipa de investigação viu como ERα tende a ligar a RNAs, particularmente mensageiro RNAs (mRNAs) envolvido na progressão do cancro. Alguns destes mRNAs mantêm pilhas do suicídio comprometendo quando acumulam mutações prejudiciais demais. Outro ajudam-nos a proliferar sob condições extremamente difíceis, tais como a falta do oxigênio ou dos nutrientes. Ainda outro ajudam-nos a iludir intervenções terapêuticas.

As “células cancerosas estão sendo expor constantemente ao esforço, e estas pilhas aprenderam viver com ele,” disse Davide Ruggero, PhD, autor superior do estudo, um professor da urologia e a cadeira dotada família de Helen Diller na investigação básica em UCSF. “Muitos compostos usados para matar o cancro induzem o esforço no cancro, e a maioria das células cancerosas morrem. Mas alguns encontram eventualmente uma maneira de contornear o esforço induzido pela terapia.”

Implicações para a terapia do cancro

As terapias da glândula endócrina, tais como o tamoxifen, obstruem a actividade da transcrição de ERα em um núcleo de célula cancerosa. Embora possam ser altamente eficazes no início para a maioria de pacientes com cancro da mama ERα-positivo, um número significativo desenvolve a resistência de droga.

Para compreender o papel de ERα neste, a equipe de Ruggero analisou células cancerosas de 14 pacientes diagnosticados com cancro da mama ERα-positivo e encontrado tiveram níveis elevados de alvos de ERα mRNA.

Então experimentaram com as linha celular do cancro da mama que tinham adquirido a resistência ao tamoxifen, na cultura do tecido e em xenografts do rato. Inibir a actividade RNA-obrigatória de ERα restaurou a potência do tamoxifen contra os tumores nos ratos. Igualmente fez as pilhas na cultura mais sensíveis ao esforço e ao apoptosis.

Uma compreensão melhor de muitas funções de ERα podia ajudar a aperfeiçoar tratamentos actuais; como o tamoxifen; e também conduza aos alvos terapêuticos novos. Os compostos que visam o controle translational no cancro estão já na clínica e podem agora ser testados para a potência contra os cancro da mama que são associados com a expressão de ERα.

Muito mais trabalho precisa de ser feito, contudo, para compreender realmente como ERα controla a biologia do RNA no citoplasma. E outros reguladores do RNA podiam ainda ser descobertos.

“Uma das razões pelas quais nós não curamos o cancro é porque nós ainda não compreendemos inteiramente como trabalha,” Ruggero disse. “Se nós partimos do ponto de vista o mais básico, nós pudemos poder descobrir coisas novas.”

Source:
Journal reference:

Xu, Y., et al. (2021) ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.036.