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El nuevo descubrimiento ofrece pistas a vencer resistencia a las terapias del cáncer

Las células cancerosas proliferan a pesar de una miríada de tensiones; de la privación del oxígeno a la quimioterapia; eso mataría a cualquier célula ordinaria. Ahora, los investigadores en Uc San Francisco han ganado discernimiento en cómo pueden hacer esto con la actividad rio abajo de un receptor potente del estrógeno. El descubrimiento ofrece pistas a vencer resistencia a las terapias como tamoxifen que se utilizan en muchos tipos de cáncer de pecho.

El α del receptor del estrógeno (ERα) impulsa el más de 70 por ciento de cánceres de pecho. La nueva investigación publicó de sept. el 23 de 2021, en célula descubrió que además de su actividad bien conocida en el núcleo, puede también ayudar a las células malas para vencer mecanismos anticáncer naturales y para desarrollar resistencia al tratamiento.

En el núcleo, ERα regula la conversión de la DNA al ARN de mensajero (mRNA), un proceso conocido como transcripción. Una vez que está formado, el cabo del mRNA viaja del núcleo en el citoplasma, donde da instrucciones los ribosomas para hacer la proteína, un proceso conocido como traslación. A su sorpresa, los investigadores encontraron que ERα desempeña un papel en este proceso también atando al mRNA recién formado.

La función ARN-céntrica del receptor del estrógeno se ha ocultado hasta ahora detrás de su papel establecido como factor de la transcripción, y pudo haber soportado la progresión del cáncer en el astuto.”

Yichen Xu, doctorado, becario postdoctoral en urología en UCSF y primer autor del estudio

Un nuevo papel de ERα

Usando variedades de células del cáncer de pecho, el equipo de investigación vio cómo ERα tiende a atar a RNAs, determinado mensajero RNAs (mRNAs) implicado en la progresión del cáncer. Algunos de estos mRNAs guardan las células del suicidio que compromete cuando acumulan demasiadas mutaciones dañinas. Otros les ayudan a proliferar bajo condiciones extremadamente difíciles, tales como falta de oxígeno o de alimentos. Todavía otros les ayudan a evadir intervenciones terapéuticas.

Están exponiendo a las “células cancerosas constante a la tensión, y estas células han aprendido vivir con ella,” dijo a Davide Ruggero, doctorado, el autor mayor del estudio, profesor de la urología y la silla dotada familia de Helen Diller en la investigación básica en UCSF. “Muchas composiciones usadas para matar al cáncer inducen la tensión en el cáncer, y la mayor parte de las células cancerosas mueren. Pero algunos encuentran eventual una manera de sobrepasar la tensión inducida por la terapia.”

Implicaciones para la terapia del cáncer

Las terapias endocrinas, tales como tamoxifen, ciegan la actividad de la transcripción de ERα en un núcleo de célula cancerosa. Aunque puedan ser altamente efectivas al principio para la mayoría de los pacientes con el cáncer de pecho ERα-positivo, un número importante desarrolla resistencia a los medicamentos.

Para entender el papel de ERα en esto, las personas de Ruggero analizaban a las células cancerosas a partir de 14 pacientes diagnosticados con el cáncer de pecho ERα-positivo y encontrado habían elevado niveles de objetivos de ERα mRNA.

Entonces experimentaron con las variedades de células del cáncer de pecho que habían detectado resistencia al tamoxifen, en cultura del tejido y en xenografts del ratón. La inhibición de la actividad ARN-obligatoria de ERα restableció la potencia del tamoxifen contra los tumores en ratones. También hizo las células en cultura más sensibles a la tensión y al apoptosis.

Una mejor comprensión de las muchas funciones de ERα podía ayudar a optimizar tratamientos actuales; como el tamoxifen; así como lleve a los nuevos objetivos terapéuticos. Las composiciones que apuntan mando de translación en cáncer están ya en la clínica y se pueden ahora probar para la potencia contra los cánceres de pecho que se asocian a la expresión de ERα.

Mucho más trabajo necesita ser hecho, sin embargo, para entender realmente cómo ERα controla biología del ARN en el citoplasma. Y otros reguladores del ARN podían todavía ser descubiertos.

“Una de las razones por las que no hemos curado el cáncer es porque todavía no entendemos completo cómo trabaja,” Ruggero dijo. “Si salimos del punto de vista más básico, puede ser que poder descubrir nuevas cosas.”

Source:
Journal reference:

Xu, Y., et al. (2021) ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.036.