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Modèle des vaccins d'ARNm pour combattre COVID-19

Une étude récente de révision discute des concepts principaux dans la distribution couronnée de succès des acides nucléiques en thérapeutique. Plus particulièrement, cette étude comprend des idées sur le modèle des systèmes de nanoparticle (LNP) de lipide optimisés pour l'usage comme vaccins de l'ARN messager (ARNm).

Étude : La distribution et le nanoparticle d'acide nucléique conçoivent pour des vaccins de COVID. Crédit d'image : Employé d'amour/Shutterstock.com

Introduction

La thérapeutique d'acide nucléique peut armer le potentiel de la génétique de traiter les maladies humaines. Puisque des médicaments d'acide nucléique peuvent être visés sur de diverses protéines, il y a des applications thérapeutiques possibles infinies dans ce paradigme neuf de demande de règlement.

Des acides nucléiques tels que l'acide désoxyribonucléique (ADN) ou l'ARNm peuvent être livrés pour remonter des gènes mutés dans les maladies génétiques rares. Comparativement, RNAs sous peu de intervention (siRNAs) et oligonucléotides antisens (ASOs) peuvent être réglés pour démanteler les protéines nuisibles de mutant dans les cancers. Tandis que les traitements conventionnels sont infructueux dans la plupart de ces cas, promesse d'exposition de thérapeutique d'acide nucléique énorme.

Comme démontré dans les efforts récents pour atténuer la pandémie actuelle de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19), la technologie d'ARNm a été employée dans plusieurs vaccins nouveaux pour produire comporter de réaction immunitaire cellulaire et l'immunité humorale.

Cependant, les défis tels que la distribution efficace, la stabilité, et l'utilisation sûre des acides nucléiques nus ont gêné ses applications cliniques couronnées de succès. Le développement actuel de LNPs nonviral, qui ont été déjà administrés aux centaines de millions de personnes autour du monde sous forme de vaccins de COVID-19 ARNm, aide à surmonter les barrages innés à la distribution d'acide nucléique.

« Le développement des systèmes de transporteur sûrs et efficaces, y compris les nanoparticles nonviral, est devenu primordial à la réussite de translation des médicaments d'acide nucléique, y compris les vaccins novateurs de COVID-19 ARNm. »

Acides nucléiques thérapeutiques

Le dysfonctionnement cellulaire fondamental peut être adressé utilisant les acides nucléiques tels que l'ARN, qui est un cliché intermédiaire entre le génome et la protéine. À la différence de l'ADN, que les besoins d'écrire le noyau pour transcrire, ARN agit dans le cytosol de traduire en protéine.

Actuel, les traitements le plus cliniquement avancés utilisant les vecteurs nonviral de la distribution comprennent le siRNA thérapeutique ou l'ARNm. Quand un toxique ou une protéine nuisible due à une mutation doit être démantelé pour traiter une maladie, l'outil de siRNA est utilisé. L'approche de siRNA a été découverte en 1998 dans le Caenorhabditis elegans, qui a ouvert une technique moléculaire neuve de démanteler une protéine spécifique.

De même, quand un gène avec une mutation nulle doit upregulated ou remonté pour fixer l'expression d'une protéine indispensable, l'ARNm est employé. Avec des modifications essentielles, l'ARNm désiré peut être synthétisé utilisant les enzymes commerciales par le procédé de la transcription in vitro (IVT), qui est également promptement évolutive.

Barrages de la distribution et modifications d'acide nucléique

En dépit de la reconnaissance de l'utilisation thérapeutique des acides nucléiques, plusieurs barrages ont entravé son utilisation potentielle.

L'ARN est vulnérable à la dégradation par le système immunitaire, car l'ARN nu active des récepteurs de reconnaissance des formes (PRR) comme configuration moléculaire agent-associée (PAMP). Quand l'ARN monocatenaire (ssRNA) et l'ARN bicaténaire (ARN à double brin) activent les récepteurs comme un péage (TLR) en tant qu'élément du système immunitaire inné, il mène à l'inflammation et à l'immunogénicité intensifiée.

Ces barrages sont surmontés par des modifications à l'ARN, comme pour comporter les bases noncanonical et chimiquement modifiées de nucléoside en dehors de des bases de Watson-Torticolis (A, G, C, U). Le remplacement de l'uracile par le pseudouridine (Ψ) dans une séquence d'ARNm a comme conséquence l'activation immunisée réduite, en plus d'une traduction améliorée de la protéine désirée. Supplémentaire, les modifications avec 1 methylpseudouridine (1mΨ) et le methoxyuridine 5 (5moU) améliorent la traduction de séquence et la stabilité générale, cependant présentées des différences de cellule-type dans l'expression de la protéine.

D'une manière primordiale, ces approches thérapeutiques exigent l'utilisation des méthodes élevées de purification de retirer n'importe quelle trace des impuretés pour réduire des réactions immunitaires non désirées et pour améliorer la distribution générale. « Bien que le reactogenicity provoqué par les acides nucléiques peut être avantageux en activant la réaction immunitaire pour certaines technologies vacciniques, » a noté les vérificatrices.

L'ARN peut également être dégradé par RNases et endonucléases dans le sérum une fois livré systémiquement ou en intraveineuse (iv). L'ARN ou les véhicules de distribution de nanoparticle doit également dériver le système réticulo-endothélial (recherche) et le foie, qui sélecteur des particules de prises dans la classe de grandeur (nm) du nanomètre 80-200.

Puisque les acides nucléiques sont de grandes molécules et sont fortement négativement - en raison chargé du réseau général de sucre-phosphate, une stratégie robuste de la distribution est exigé. Ainsi, les véhicules de distribution doivent non seulement protéger l'ARN contre la réaction immunitaire et la dégradation mais également faciliter la prise intracellulaire.

Vecteurs de la distribution de Nonviral et nanoparticles de lipide

Tandis que les virus agissent en tant que vecteurs efficaces pour la transfection cellulaire, les efforts récents ont augmenté l'utilisation des vecteurs nonviral de nanoparticle.

Utilisant le mélange microfluidic, LNPs évolutif et reproductible de laboratoire ou à échelle industrielle sont produits. LNPs sont une combinaison de quatre composantes chimiques comprenant les phospholipides, le cholestérol, les polymères ancrés par lipide, et un lipide ionisable.

Les phospholipides et le cholestérol forment un bilayer de lipide pour encapsuler la cargaison d'acide nucléique. Comparativement, les polymères lipide-ancrés contiennent type des arrières de lipide d'hydrocarbure et long poly (éthylèneglycol) (ANCRAGE) les réseaux polymères qui évitent la prise non spécifique des nanoparticles. Le composant lipidique ionisable est essentiel pour la complexation et l'encapsulation de l'ARN cargaison et aide également à l'évasion endosomal et à la distribution intracellulaire.

Le LNPs et leurs formulations synergiques ont été employés dans beaucoup des systèmes de distribution de médicament pour traiter les maladies. Seulement environ 2-10% du desserrage de LNP leur cargaison au cytosol. Cependant, un choc considérable aux taux de protéine peut être réalisé, comme distribution même de quelques siRNAs ou ARNm peut être à plusieurs reprises employé dans l'inhibition ou l'amorçage de la traduction respectivement.

« LNP peut être considéré des technologies de plate-forme, faciliter développement et de déploiement pour traiter une myriade de troubles, y compris l'utilisation des acides nucléiques en tant que vaccins potentiels contre la maladie infectieuse ou les cancers. »

Modèle des vaccins d'ARNm pour combattre COVID-19

Les vaccins d'acide nucléique fournissent la séquence génétique exigée pour exprimer une protéine virale ou un antigène dans le fuselage, de ce fait déclenchant une réaction immunitaire. Notamment, avant 2020, il n'y avait aucun test clinique pour des vaccins d'ARNm, en dépit des résultats précliniques couronnés de succès.

« Pendant que la pandémie COVID-19 provoquée par [coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère] le SARS-CoV-2 écarté mondial, des vaccins d'ARNm apparaissait comme la technologie qui pourrait le plus rapidement répondre à la nécessité imprévisible d'immuniser la population mondiale. »

Utilisant une stratégie de la distribution de LNP, dans un délai d'un an d'ordonnancer le génome SARS-CoV-2, des vaccins fortement efficaces d'ARNm ont été développés. Ce sont également actuel la seule thérapeutique d'ARNm actuel étant employée dans les patients. Les états mettent en valeur que ces vaccins se protègent contre des résultats de maladie sévère aux régimes environ de 97% ou plus élevé en termes de leur capacité de réduire des hospitalisations et des morts.

Outlook et futur potentiel

Le développement de LNPs comme véhicules de distribution pour la thérapeutique d'acide nucléique lance un paradigme neuf pour répondre rapidement aux problèmes de santé globaux.

Des transcriptions nouvelles d'ARNm peuvent être produites pour répondre aux variantes apparaissantes ou aux agents pathogènes de contrat à terme. La même technologie de LNP peut être expédiée pour combattre les variantes SARS-CoV-2 sans besoin de tests cliniques. LNPs peut également être employé pour d'autres dangers, y compris le cancer, par l'immunothérapie vaccin-assistée.

Les améliorations complémentaires au modèle ionisable de lipide, à la technologie d'ARN (telle qu'auto-amplifier l'ARNm qui exige moins de matériau), et à la fabrication industrielle peuvent bientôt mener aux avantages répandus de la distribution d'ARN, les vérificatrices écrivent.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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