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Projecto das vacinas do mRNA para combater COVID-19

Um estudo recente da revisão discute conceitos fundamentais na entrega bem sucedida de ácidos nucleicos na terapêutica. Mais especificamente, este estudo inclui ideias no projecto dos sistemas do nanoparticle (LNP) do lipido aperfeiçoados para o uso como vacinas do RNA de mensageiro (mRNA).

Estudo: A entrega e o nanoparticle do ácido nucleico projectam para vacinas de COVID. Crédito de imagem: Empregado do amor/Shutterstock.com

Introdução

A terapêutica do ácido nucleico pode aproveitar o potencial da genética tratar doenças humanas. Porque as drogas do ácido nucleico podem ser visadas em proteínas diversas, há umas aplicações terapêuticas possíveis infinitas neste paradigma novo do tratamento.

Os ácidos nucleicos tais como o ácido deoxyribonucleic (ADN) ou o mRNA podem ser entregados para substituir genes transformados em doenças genéticas raras. Comparativamente, RNAs de interferência curto (siRNAs) e os oligonucleotides antisentido (ASOs) podem ser costurados para bater para baixo proteínas prejudiciais do mutante nos cancros. Quando convencionais as terapias são mal sucedidas na maioria destes casos, promessa enorme da mostra da terapêutica do ácido nucleico.

Como evidenciado nos esforços recentes para abrandar a pandemia em curso da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), a tecnologia do mRNA foi usada em diversas vacinas novas para induzir uma resposta imune que compreende a imunidade celular e humoral.

Contudo, os desafios tais como a entrega eficiente, a estabilidade, e o uso seguro de ácidos nucleicos despidos impediram suas aplicações clínicas bem sucedidas. A revelação actual de LNPs nonviral, que foram administradas já às centenas de milhões de indivíduos em todo o mundo sob a forma das vacinas de COVID-19 mRNA, ajuda a superar as barreiras inatas à entrega do ácido nucleico.

“A revelação de sistemas de portador seguros e eficazes, incluindo nanoparticles nonviral, tornou-se primordial ao sucesso translational de drogas do ácido nucleico, incluindo vacinas inovativas de COVID-19 mRNA.”

Ácidos nucleicos terapêuticos

A deficiência orgânica celular subjacente pode ser endereçada usando ácidos nucleicos tais como o RNA, que é um intermediário entre o genoma e a proteína. Ao contrário do ADN, que as necessidades de incorporar o núcleo para transcrever, RNA actuam no cytosol para traduzir em uma proteína.

Actualmente, as terapias o mais clìnica avançadas que usam vectores nonviral da entrega incluem o siRNA ou o mRNA terapêutico. Quando uma proteína tóxica ou prejudicial devido a uma mutação precisa de ser batida para baixo para tratar uma doença, a ferramenta do siRNA está usada. A aproximação do siRNA foi descoberta em 1998 nos elegans de Caenorhabditis, que abriram uma técnica molecular nova para bater para baixo uma proteína específica.

Similarmente, quando um gene com uma mutação nula precisa de ser upregulated ou substituído para fixar a expressão de uma proteína vital, o mRNA é usado. Com alterações essenciais, o mRNA desejado pode ser sintetizado usando enzimas comerciais com o processo in vitro de transcrição (IVT), que é igualmente prontamente evolutiva.

Barreiras da entrega e alterações do ácido nucleico

Apesar do reconhecimento do uso terapêutico de ácidos nucleicos, diversas barreiras impediram seu uso potencial.

O RNA é vulnerável à degradação pelo sistema imunitário, porque o RNA despido activa os receptors do reconhecimento de padrões (PRR) como um teste padrão molecular micróbio-associado (PAMP). Quando o RNA único-encalhado (ssRNA) e o RNA dobro-encalhado (dsRNA) activam Pedágio-como os receptors (TLR) como parte do sistema imunitário inato, conduz à inflamação e à imunogenicidade aumentada.

Estas barreiras são superadas por alterações ao RNA, como para incorporar bases noncanonical e quimicamente alteradas do nucleoside fora das bases do Watson-Crick (A, G, C, U). Substituir o uracil com o pseudouridine (Ψ) em uma seqüência do mRNA conduz à activação imune reduzida, além do que uma tradução melhorada da proteína desejada. Adicionalmente, as alterações com 1 methylpseudouridine (1mΨ) e o methoxyuridine 5 (5moU) melhoram a tradução da seqüência e a estabilidade total, apresentadas embora o pilha-tipo diferenças na expressão da proteína.

Importante, estas aproximações terapêuticas exigem o uso de métodos altos da purificação remover todo o traço de impurezas para reduzir reacções imunes indesejadas e para melhorar a entrega total. “Embora o reactogenicity causado por ácidos nucleicos pode ser benéfico em ativar as tecnologias vacinais imunes da resposta com certeza,” notou os revisores.

O RNA pode igualmente ser degradado por RNases e por endonucleases dentro do soro quando entregado sistemàtica ou intravenosa (iv). O RNA ou os veículos de entrega do nanoparticle devem igualmente contornear o sistema reticuloendothelial (RES) e o fígado, que selectivamente partículas das tomadas na escala do tamanho (nm) do nanômetro 80-200.

Porque os ácidos nucleicos são grandes moléculas e são fortemente negativamente - cobrado devido à espinha dorsal do açúcar-fosfato, uma estratégia robusta da entrega é exigido. Assim, os veículos de entrega não devem somente proteger o RNA da resposta imune e da degradação mas igualmente facilitar a tomada intracelular.

Vectores da entrega de Nonviral e nanoparticles do lipido

Quando os vírus actuarem como vectores poderosos para o transfection celular, os esforços recentes expandiram o uso de vectores nonviral do nanoparticle.

A mistura microfluidic, laboratório evolutivo e replicable ou industrial-escala de utilização LNPs são produzidos. LNPs é uma combinação de quatro componentes químicos que incluem phospholipids, colesterol, polímeros ancorados lipido, e um lipido ionizable.

Os phospholipids e o colesterol formam um bilayer do lipido para encapsular a carga do ácido nucleico. Comparativamente, os polímeros lipido-ancorados contêm tipicamente as caudas do lipido do hidrocarboneto e poli longo (glicol de etileno) (PEG) as correntes poliméricos que impedem a tomada não específica dos nanoparticles. O componente de lipido ionizable é essencial para o complexation e a capsulagem da carga do RNA e igualmente ajuda no escape endosomal e na entrega intracelular.

O LNPs e suas formulações sinérgicos foram usados em muitos os sistemas de entrega da droga para tratar doenças. Somente aproximadamente 2-10% da liberação de LNP sua carga ao cytosol. Contudo, um impacto substancial nos níveis da proteína pode ser conseguido, como a entrega mesmo de alguns siRNAs ou mRNAs pode repetidamente ser usado na inibição ou na iniciação da tradução respectivamente.

“LNP pode ser considerado tecnologias da plataforma, ajudando à revelação e ao desenvolvimento para tratar uma miríade das desordens, incluindo o uso de ácidos nucleicos como vacinas potenciais contra a doença infecciosa ou os cancros.”

Projecto das vacinas do mRNA para combater COVID-19

As vacinas do ácido nucleico entregam a seqüência genética exigida para expressar uma proteína ou um antígeno viral dentro do corpo, assim provocando uma resposta imune. Notàvel, antes de 2020, não havia nenhum ensaio clínico para vacinas do mRNA, apesar dos resultados pré-clínicos bem sucedidos.

“Enquanto a pandemia COVID-19 causada [coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave] pelo SARS-CoV-2 espalhado global, vacinas do mRNA emergiu como a tecnologia que poderia o mais ràpida responder à necessidade não satisfeita de imunizar a população de mundo.”

Utilizando uma estratégia da entrega de LNP, dentro de um ano de arranjar em seqüência o genoma SARS-CoV-2, as vacinas fortemente eficazes do mRNA foram desenvolvidas. Estas são igualmente actualmente a única terapêutica do mRNA que está sendo usada actualmente nos pacientes. Os relatórios destacam que estas vacinas protegem contra resultados severos da doença em taxas de aproximadamente 97% ou mais alto em termos de sua capacidade para reduzir hospitalizações e mortes.

Potencial da probabilidade e do futuro

A revelação de LNPs como veículos de entrega para a terapêutica do ácido nucleico lança um paradigma novo para responder ràpida aos problemas de saúde globais.

Os transcritos novos do mRNA podem ser gerados para responder às variações emergentes ou aos micróbios patogénicos do futuro. A mesma tecnologia de LNP pode ser expedida para combater as variações SARS-CoV-2 sem a necessidade para ensaios clínicos. LNPs pode igualmente ser usado para outras ameaças, incluindo o cancro, com a imunoterapia vacina-negociada.

As melhorias adicionais no projecto ionizable do lipido, na tecnologia do RNA (tal como a auto-amplificação do mRNA que exige menos material), e na fabricação industrial podem logo conduzir aos benefícios difundidos da entrega do RNA, os revisores escrevem.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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