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Diseño de las vacunas del mRNA para combate COVID-19

Un estudio reciente de la revista discute conceptos fundamentales en el lanzamiento acertado de ácidos nucléicos en terapéutica. Más concretamente, este estudio incluye ideas en el diseño de los sistemas del nanoparticle (LNP) del lípido optimizados para el uso como vacunas del ARN de mensajero (mRNA).

Estudio: El lanzamiento y el nanoparticle del ácido nucléico diseñan para las vacunas de COVID. Haber de imagen: Empleado/Shutterstock.com del amor

Introducción

La terapéutica del ácido nucléico puede aprovechar el potencial de la genética de tratar enfermedades humanas. Porque las drogas del ácido nucléico se pueden apuntar en las proteínas diversas, hay usos terapéuticos posibles infinitos en este nuevo paradigma del tratamiento.

Los ácidos nucléicos tales como ácido desoxirribonucléico (DNA) o mRNA se pueden entregar para reemplazar genes transformados en enfermedades genéticas raras. Comparativamente, RNAs brevemente de interferencia (siRNAs) y los oligonucleótidos antisentido (ASOs) se pueden adaptar para golpear hacia abajo las proteínas dañinas del mutante en cánceres. Mientras que son convencionales las terapias son fracasadas en la mayor parte de estos casos, promesa enorme de la demostración de la terapéutica del ácido nucléico.

Según lo evidenciado en los esfuerzos recientes de atenuar el pandémico en curso de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19), la tecnología del mRNA se ha utilizado en varias vacunas nuevas para inducir una inmunorespuesta que comprendía inmunidad celular y humoral.

Sin embargo, los retos tales como lanzamiento eficiente, estabilidad, y uso seguro de ácidos nucléicos descubiertos han obstaculizado sus usos clínicos acertados. El revelado actual de LNPs nonviral, que se han administrado ya a cientos de millones de individuos en todo el mundo bajo la forma de vacunas de COVID-19 mRNA, ayuda a superar las barreras naturales al lanzamiento del ácido nucléico.

“El revelado de los sistemas de onda portadora seguros y de manera efectiva, incluyendo nanoparticles nonviral, ha llegado a ser supremo al éxito de translación de las drogas del ácido nucléico, incluyendo vacunas innovadoras de COVID-19 mRNA.”

Ácidos nucléicos terapéuticos

La disfunción celular subyacente se puede dirigir usando los ácidos nucléicos tales como ARN, que es un intermedio entre el genoma y la proteína. A diferencia de la DNA, que las necesidades de incorporar el núcleo para transcribir, ARN actúan en el cytosol para traducir a una proteína.

Actualmente, las terapias lo más clínico posible avance usando vectores nonviral del lanzamiento incluyen el siRNA o el mRNA terapéutico. Cuando una proteína tóxica o dañina debido a una mutación necesita ser golpeada hacia abajo para tratar una enfermedad, se utiliza la herramienta del siRNA. La aproximación del siRNA fue descubierta en 1998 en los elegans de Caenorhabditis, que abrieron una nueva técnica molecular para golpear hacia abajo una proteína específica.

Semejantemente, cuando un gen con una mutación nula necesita upregulated o ser reemplazado para reparar la expresión de una proteína vital, se utiliza el mRNA. Con modificaciones esenciales, el mRNA deseado se puede sintetizar usando las enzimas comerciales con el proceso de la transcripción in vitro (IVT), que es también fácilmente escalable.

Barreras del lanzamiento y modificaciones del ácido nucléico

A pesar del reconocimiento del uso terapéutico de ácidos nucléicos, varias barreras han impedido su uso potencial.

El ARN es vulnerable a la degradación por el sistema inmune, pues el ARN descubierto activa los receptores del reconocimiento de estructuras (PRR) como configuración molecular patógeno-asociada (PAMP). Cuando el ARN de una sola fila (ssRNA) y el ARN doble-trenzado (dsRNA) activan Peaje-como los receptores (TLR) como parte del sistema inmune natural, lleva a la inflamación y a la inmunogeneticidad aumentada.

Estas barreras son superadas por modificaciones al ARN, por ejemplo para incorporar bases noncanonical y químicamente modificadas del nucleósido fuera de las bases de la Watson-Tortícolis (A, G, C, U). Reemplazar el uracilo por el pseudouridine (Ψ) en una serie del mRNA da lugar a la activación inmune reducida, además de una traslación perfeccionada de la proteína deseada. Además, las modificaciones con 1 methylpseudouridine (1mΨ) y el methoxyuridine 5 (5moU) perfeccionan la traslación de la serie y la estabilidad total, aunque presentadas el célula-tipo diferencias en la expresión de la proteína.

Importantemente, estas aproximaciones terapéuticas requieren el uso de los altos métodos de la purificación de quitar cualquier trazo de impurezas para reducir reacciones inmunes indeseadas y para perfeccionar lanzamiento total. “Aunque el reactogenicity causado por los ácidos nucléicos puede ser beneficioso en activar las tecnologías vaccíneas de la inmunorespuesta con certeza,” observó a los revisores.

El ARN se puede también degradar por RNases y los endonucleases dentro del suero cuando está entregado sistémico o intravenoso (iv). El ARN o los vehículos de lanzamiento del nanoparticle debe también sobrepasar el sistema reticuloendotelial (RES) y el hígado, que selectivamente las partículas de las absorciones en la gama de tallas del nanómetro (nm) 80-200.

Porque los ácidos nucléicos son moléculas grandes y están fuertemente negativo - cargada debido a la espina dorsal del azúcar-fosfato, una estrategia robusta del lanzamiento se requiere. Así, los vehículos de lanzamiento deben no sólo proteger el ARN contra inmunorespuesta y la degradación pero también facilitar la absorción intracelular.

Vectores del lanzamiento de Nonviral y nanoparticles del lípido

Mientras que los virus actúan como vectores potentes para la transfección celular, los esfuerzos recientes han desplegado el uso de los vectores nonviral del nanoparticle.

Usando la mezcla microfluidic, se produce LNPs escalable y reproducible del laboratorio o a nivel industrial. LNPs es una combinación de cuatro componentes químicos incluyendo los fosfolípidos, el colesterol, polímeros anclados lípido, y un lípido ionizable.

Los fosfolípidos y el colesterol forman un bilayer del lípido para encapsular el cargamento del ácido nucléico. Comparativamente, los polímeros lípido-anclados contienen típicamente las colas del lípido del hidrocarburo y polivinílico largo (glicol de etileno) (ESPIGA) las cadenas poliméricas que previenen la absorción no específica de nanoparticles. El componente de lípido ionizable es esencial para la complejación y la encapsulación del cargamento del ARN y también ayuda a escape endosomal y a lanzamiento intracelular.

El LNPs y sus formulaciones sinérgicas se han utilizado en muchos sistemas de envío de la droga para tratar enfermedades. Solamente cerca de 2-10% de la baja de LNP su cargamento al cytosol. Sin embargo, un impacto sustancial en los niveles de la proteína puede ser logrado, como el lanzamiento incluso de algunos siRNAs o mRNAs puede ser utilizado en varias ocasiones en la inhibición o el lanzamiento de la traslación respectivamente.

“LNP se puede considerar las tecnologías de la plataforma, ayudando al revelado y al despliegue para tratar una miríada de desordenes, incluyendo el uso de ácidos nucléicos como vacunas potenciales contra enfermedad infecciosa o cánceres.”

Diseño de las vacunas del mRNA para combate COVID-19

Las vacunas del ácido nucléico entregan la serie genética requerida para expresar una proteína o un antígeno viral dentro de la carrocería, así accionando una inmunorespuesta. , No había notablemente antes de 2020 juicios clínicas para las vacunas del mRNA, a pesar de resultados preclínicos acertados.

“Mientras que emergió el pandémico COVID-19 causado por [el coronavirus 2 de la neumonía asiática] el SARS-CoV-2 extendido global, las vacunas del mRNA como la tecnología que podría responder lo más rápidamente posible a la necesidad incumplida de inmunizar la población de mundo.”

Utilizando una estrategia del lanzamiento de LNP, en el plazo de un año de ordenar el genoma SARS-CoV-2, las vacunas fuertemente eficaces del mRNA fueron desarrolladas. Éstas son también actualmente la única terapéutica del mRNA que es utilizada actualmente en pacientes. Los partes destacan que estas vacunas protegen contra resultados severos de la enfermedad a los índices del cerca de 97% o más alto en términos de su capacidad de reducir hospitalizaciones y muertes.

Potencial de la perspectiva y del futuro

El revelado de LNPs como vehículos de lanzamiento para la terapéutica del ácido nucléico pone en marcha un nuevo paradigma para responder rápidamente a los problemas de salud globales.

Las transcripciones nuevas del mRNA se pueden generar para responder a las variantes emergentes o a los patógeno del futuro. La misma tecnología de LNP se puede acelerar para combate las variantes SARS-CoV-2 sin la necesidad de juicios clínicas. LNPs se puede también utilizar para otras amenazas, incluyendo cáncer, con inmunoterapia vacuna-mediada.

Las mejorías adicionales en diseño ionizable del lípido, tecnología del ARN (tal como uno mismo-amplificar el mRNA que requiere menos material), y la fabricación industrial pueden pronto llevar a las ventajas dispersas del lanzamiento del ARN, los revisores escriben.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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