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Inhibiteurs covalents potentiels de protéine de la pointe SARS-CoV-2

La pandémie de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19) a entraîné la santé globale et les crises économiques, en grande partie dues à la boîte de vitesses rapide du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère et du taux de mortalité élevé parmi des groupes à haut risque.

Étude : Inhibiteurs covalents thérapeutiquement efficaces de protéine de pointe dans la demande de règlement de SARS-CoV-2. Crédit d'image : Design_Cells/Shutterstock.com

Désignation d'objectifs de la protéine de la pointe SARS-CoV-2

La protéine de la pointe SARS-CoV-2 est en grande partie responsable de sa pathogénicité, avec le domaine récepteur-grippant (RBD) de la sous-unité S1 capable gripper à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), entre autres récepteurs, afin d'introduire l'entrée virale.

Le N-terminal de la sous-unité S2 est également responsable de la fusion de membrane. Comme résultat, beaucoup de traitements d'anticorps monoclonal et de vaccins ont visé les composantes variées de la protéine de pointe, car elle permet non seulement au système immunitaire de viser le virus mais l'empêche également de présenter la cellule.

Tandis que les programmes de vaccination globaux ont lieu, il y a de preuve d'efficacité vaccinique réduite contre les variantes SARS-CoV-2 neuves. Il y a de disponibilité également limitée des vaccins aux régions du monde variées qui peuvent ne pas commencer des campagnes de vaccination jusqu'au moins à 2022.

Ainsi, là reste un besoin significatif de neuf et de traitements efficaces qui peuvent être employés pour traiter COVID-19.

Découvertes d'étude

Car le développement neuf de médicament prend du temps, la plupart des efforts actuels sont concentrés sur le médicament repurposing. Quelques médicaments repurposed et ont été déjà reconnus pour l'usage contre COVID-19, y compris la chloroquine, le lopinavir, l'arbidol, et la ribavirine.

Du médicament officieux repurposing a été également conduit utilisant les deux médicaments approuvés comme le remdesivir, ainsi que les panacées pseudoscientific telles que l'argent colloïdal. Ces types de demandes de règlement peuvent avoir des effets secondaires dangereux ; ainsi, les médecins mettent en garde contre prendre ces médicaments pour COVID-19.

Les chercheurs de l'étude actuelle ont coupé les médicaments neufs en deux catégories, y compris ceux qui agissent sur SARS-CoV-2 et ceux qui agissent sur le système immunitaire du patient. Dans la catégorie des médicaments qui peuvent agir sur SARS-CoV-2 sont plusieurs sous-catégories comprenant ceux impliquées dans les inhibiteurs viraux de réplication et de synthèse d'acide ribonucléique (ARN), ainsi que ceux qui empêchent le grippement du virus avec des récepteurs de cellule humaine.

Une des la plupart des études récentes dans les candidats potentiels a recensé le neratinib, [Z] - dacomitinib, trapoxin B, HKI-357, et domatinostat, qui bloquent CatB, évitant le clivage de la protéine de pointe qui est exigée pour l'entrée virale de cellules. Supplémentaire, [S] - boceprevir, [R] - le boceprevir, l'acide aceneuramic, et le lodoxamide ont été recensés, qui empêchent TMPRSS2, une autre protéase qui peut amorcer la protéine de pointe par le clivage.

Camostat est un inhibiteur TMPRSS2 qui évite l'amorçage de la protéine de pointe, de ce fait évitant l'entrée de cellules. Il est approuvé pour l'usage de la pancréatite et du reflux au Japon et est associé à peu d'effets secondaires. Les études récentes ont a prouvé que ce médicament est potentiellement efficace dans son activité contre SARS-CoV-2.

Afatinib est un inhibiteur de tyrosine-kinases de petite molécule ce des récepteurs du facteur de croissance épidermique d'objectifs (EGFR). Il introduit l'angiogenèse, bouturage de cellules, et réduit l'apoptose.

Afatinib est principalement employé dans les malades du cancer avec COVID-19, car un pronostic sensiblement plus mauvais est vu quand les patients ont les deux conditions. Cela vaut particulièrement pour beaucoup de malades du cancer de poumon qui sont soignés avec EGFR-TKIs, car ceci peut mener à l'inflammation et à la pneumonie.

L'émodine est une anthraquinone phytochimique qui a le potentiel de bloquer l'interaction entre le récepteur RBD et ACE2 de SARS-CoV-2, de ce fait réduisant la possibilité de l'infection, ainsi que davantage de boîte de vitesses et d'écart de SARS-CoV-2 dans le fuselage. Cet agent est antiviral et anti-inflammatoire, proposant de ce fait qu'il pourrait également abaisser les dégâts de poumon dans ceux déjà infectés. Malheureusement, l'émodine est associée à beaucoup d'effets toxiques ; pour cette raison, la recherche procurable limitée sur ce médicament ne justifie pas son utilisation à ce moment.

Les études recensant l'arrimage moléculaire, ainsi qu'in silico les analyses, ont recensé n [2-aminoethyl] - 1 aziridine-ethanamine comme inhibiteur ACE2 puissant qui pourrait éviter Radars à ouverture synthétique-CoV RBD grippant à la cellule et éventuel empêcher l'entrée virale. Comme l'émodine, la recherche limitée est procurable sur cet agent et elles n'ont pas été vérifiées contre COVID-19.

La ribavirine est un analogue de guanosine qui empêche la reproduction des virus d'acide ribonucléique (ARN) et d'acide désoxyribonucléique (ADN) en bloquant RNAP. Cet agent peut également gêner l'ARN recouvrant, de ce fait permettant la dégradation d'ARN et la déstabilisation de l'ARN viral.

Précédemment, la ribavirine s'est avérée efficace pendant le coronavirus respiratoire de syndrome de Moyen-Orient (MERS-CoV) et les manifestations Radars à ouverture synthétique-Cov ; cependant, il y a peu d'information actuelle sur son sérieux contre SARS-CoV-2. Ce médicament peut également entraîner l'anémie dans quelques patients ; pour cette raison, la preuve actuelle propose qu'elle ne montre pas l'efficacité grande contre SARS-CoV-2 seule. Cependant, c'a pu être en association traitement utilisé.

Les auteurs mettent en valeur l'efficacité potentielle de ces médicaments, avec d'autres qui actuel sont évaluées dans les tests cliniques contre COVID-19 comprenant le ritonavir, l'azithromycine, et la chloroquine/hydroxychloroquine. En tant qu'outils plus potentiels contre cette maladie sont découverts, les chercheurs espèrent que ces efforts, à côté des programmes de vaccination de masse et traitements monoclonaux/neutralisants d'anticorps, aideront à contenir finalement la pandémie COVID-19.

Journal reference:
Sam Hancock

Written by

Sam Hancock

Sam completed his MSci in Genetics at the University of Nottingham in 2019, fuelled initially by an interest in genetic ageing. As part of his degree, he also investigated the role of rnh genes in originless replication in archaea.

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