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Inibitori covalenti potenziali della proteina della punta SARS-CoV-2

La pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) ha causato la salubrità globale e le crisi economiche, in gran parte dovuto la trasmissione rapida del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo e di alto tasso di mortalità fra i gruppi ad alto rischio.

Studio: Inibitori covalenti dal punto di vista terapeutico efficaci della proteina della punta nel trattamento di SARS-CoV-2. Credito di immagine: Design_Cells/Shutterstock.com

Ottimizzazione della proteina della punta SARS-CoV-2

La proteina della punta SARS-CoV-2 è in gran parte responsabile della sua patogenicità, con il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) dell'sottounità S1 capace di legare all'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), fra altri ricevitori, per promuovere l'entrata virale.

Il N-terminale dell'sottounità S2 è egualmente responsabile di fusione della membrana. Di conseguenza, molti trattamenti dell'anticorpo monoclonale e vaccini hanno mirato alle varie componenti della proteina della punta, poichè non solo permette che il sistema immunitario miri al virus ma egualmente che lo impedisce entrare nella cella.

Mentre i programmi di vaccinazione globali stanno avendo luogo, c'è prova di efficacia vaccino diminuita contro le nuove varianti SARS-CoV-2. C'è disponibilità anche limitata dei vaccini alle varie aree del mondo che non può cominciare le campagne della vaccinazione fino almeno a 2022.

Quindi, rimane un'esigenza significativa di nuove ed efficaci droghe che possono essere usate per trattare COVID-19.

Risultati di studio

Poichè il nuovo sviluppo della droga richiede tempo, la maggior parte dei sforzi correnti sono concentrati sulla droga che repurposing. Alcune droghe già repurposed ed approvato state per uso contro COVID-19, compreso la clorochina, il lopinavir, il arbidol e la ribavirina.

La droga ufficiosa che repurposing egualmente è condotto stata facendo uso di entrambe le droghe approvate come remdesivir come pure del toccasana pseudoscientific quale argento colloidale. Questi tipi di trattamenti possono avere effetti secondari pericolosi; quindi, medici mettono in guardia contro la cattura dei questi farmaci per COVID-19.

I ricercatori dello studio corrente hanno diviso le nuove droghe in due categorie, compreso quelle che agiscono su SARS-CoV-2 e quelle che agiscono sul sistema immunitario del paziente. All'interno della categoria di droghe che possono agire su SARS-CoV-2 sono parecchie sottocategorie compreso quelle in questione in inibitori virali della replica e della sintesi dell'acido ribonucleico (RNA) come pure quelle che inibiscono l'associazione del virus con i ricevitori della cellula umana.

Uno degli studi più recenti sui candidati potenziali ha identificato il neratinib, [Z] - dacomitinib, trapoxin B, HKI-357 e domatinostat, che bloccano CatB, impedente la fenditura della proteina della punta che è richiesta per l'entrata virale delle cellule. Ulteriormente, [S] - boceprevir, [R] - il boceprevir, l'acido aceneuramic e il lodoxamide sono stati identificati, che inibiscono TMPRSS2, un'altra proteasi che può innescare la proteina della punta con fenditura.

Camostat è un inibitore TMPRSS2 che impedisce l'innesco della proteina della punta, così impedente l'entrata delle cellule. È approvato per l'uso di pancreatite e di riflusso nel Giappone ed è associato con pochi effetti secondari. Gli studi recenti hanno ha indicato che questa droga è potenzialmente efficace nella sua attività contro SARS-CoV-2.

Afatinib è un piccolo inibitore della chinasi della tirosina della molecola quel recettore del fattore di crescita dell'epidermide degli obiettivi (EGFR). Promuove l'angiogenesi, la propagazione delle cellule e diminuisce il apoptosis.

Afatinib soprattutto è utilizzato in malati di cancro con COVID-19, poichè una prognosi significativamente peggiore è veduta quando i pazienti hanno entrambe le circostanze. Ciò è particolarmente vera per molti malati di cancro del polmone che sono curati con EGFR-TKIs, poichè questo può piombo ad infiammazione ed a polmonite.

L'emodina è un antrachinone fitochimico che ha il potenziale di bloccare l'interazione fra il ricevitore RBD e ACE2 di SARS-CoV-2, così diminuendo la probabilità dell'infezione come pure ulteriori trasmissione e diffusione di SARS-CoV-2 all'interno dell'organismo. Questo agente è sia antivirale che antinfiammatorio, quindi suggerendo che potrebbe anche abbassare il danno ai polmoni in quelli già infettato. Purtroppo, l'emodina è associata con molti effetti tossici; quindi, la ricerca disponibile limitata su questa droga non giustifica il suo uso attualmente.

Gli studi che identificano l'aggancio molecolare come pure in silico le analisi, hanno identificato N [2-aminoethyl] - 1 aziridine-ethanamine come inibitore potente ACE2 che potrebbe impedire SAR-CoV RBD che legano alla cella ed infine impedire l'entrata virale. Come l'emodina, la ricerca limitata è disponibile su questo agente e non sono stati provati contro COVID-19.

La ribavirina è un analogo della guanosina che inibisce la riproduzione dei virus dell'acido ribonucleico (RNA) e dell'acido desossiribonucleico (DNA) bloccando RNAP. Questo agente può anche ostacolare il RNA che ricopre, così permettendo la degradazione del RNA e la destabilizzazione di RNA virale.

Precedentemente, la ribavirina è risultata efficace durante il coronavirus respiratorio di sindrome di Medio Oriente (MERS-CoV) e gli scoppi SAR-Cov; tuttavia, ci sono poche informazioni correnti sulla sua affidabilità contro SARS-CoV-2. Questa droga può anche causare l'anemia in alcuni pazienti; quindi, la prova corrente suggerisce che non mostri la grande efficacia contro SARS-CoV-2 da sè. Tuttavia, ha potuto essere in associazione terapia usata.

Gli autori evidenziano l'efficacia potenziale di queste droghe, con altre che corrente stiano valutandi nei test clinici contro COVID-19 compreso ritonavir, azithromycin e la clorochina/l'idrossiclorochina. Come strumenti più potenziali contro questa malattia stanno scoprendi, i ricercatori sperano che questi sforzi, accanto ai programmi di vaccinazione di massa e terapie monoclonali/di neutralizzazioni dell'anticorpo, contribuiscano definitivo a contenere la pandemia COVID-19.

Journal reference:
Sam Hancock

Written by

Sam Hancock

Sam completed his MSci in Genetics at the University of Nottingham in 2019, fuelled initially by an interest in genetic ageing. As part of his degree, he also investigated the role of rnh genes in originless replication in archaea.

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