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Inibidores covalent potenciais da proteína do ponto SARS-CoV-2

A pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) causou a saúde global e as crises económicas, pela maior parte devido à transmissão rápida do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) e da taxa de mortalidade alta entre grupos de alto risco.

Estudo: Inibidores covalent terapêutica eficazes da proteína do ponto no tratamento de SARS-CoV-2. Crédito de imagem: Design_Cells/Shutterstock.com

Visando a proteína do ponto SARS-CoV-2

A proteína do ponto SARS-CoV-2 é pela maior parte responsável para sua parogenicidade, com o domínio receptor-obrigatório (RBD) da subunidade S1 capaz de ligar à enzima deconversão 2 (ACE2), entre outros receptors, a fim promover a entrada viral.

O N-terminal da subunidade S2 é igualmente responsável para a fusão da membrana. Em conseqüência, muitos tratamentos do anticorpo monoclonal e vacinas visaram vários componentes da proteína do ponto, porque permite não somente o sistema imunitário vise o vírus mas igualmente impede que incorpore a pilha.

Quando os programas de vacinação globais ocorrerem, há uma evidência da eficácia vacinal reduzida contra as variações SARS-CoV-2 novas. Há uma disponibilidade igualmente limitada das vacinas às várias áreas do mundo que não pode começar campanhas da vacinação até pelo menos 2022.

Assim, permanece uma necessidade significativa para as drogas novas e eficazes que podem ser usadas para tratar COVID-19.

Resultados do estudo

Porque a revelação nova da droga toma o tempo, a maioria de esforços actuais são focalizados na droga que repurposing. Algumas drogas repurposed e têm sido aprovadas já para o uso contra COVID-19, incluindo o chloroquine, o lopinavir, o arbidol, e o ribavirin.

A droga não oficial que repurposing foi conduzida igualmente usando ambas as drogas aprovadas como o remdesivir, assim como a cura-alls pseudoscientific tal como a prata coloidal. Estes tipos de tratamentos podem ter efeitos secundários perigosos; assim, os doutores advertem contra a tomada destas medicamentações para COVID-19.

Os pesquisadores das drogas novas da separação actual do estudo em duas categorias, incluindo aqueles que actuam em SARS-CoV-2 e aqueles que actuam no sistema imunitário do paciente. Dentro da categoria de drogas que podem actuar em SARS-CoV-2 são diversas subcategorias que incluem aquelas envolvidas em inibidores virais da réplica e da síntese do ácido ribonucléico (RNA), assim como aquelas que inibem o emperramento do vírus com os receptors da pilha humana.

Um dos estudos os mais recentes nos candidatos potenciais identificou o neratinib, [Z] - dacomitinib, trapoxin B, HKI-357, e domatinostat, que obstruem CatB, impedindo a segmentação da proteína do ponto que é exigida para a entrada viral da pilha. Adicionalmente, [S] - boceprevir, [R] - o boceprevir, o ácido aceneuramic, e o lodoxamide foram identificados, que inibem TMPRSS2, um outro protease que pudesse aprontar a proteína do ponto com a segmentação.

Camostat é um inibidor TMPRSS2 que impeça a escorva da proteína do ponto, assim impedindo a entrada da pilha. É aprovado para o uso da pancreatitie e da maré baixa em Japão e é associado com poucos efeitos secundários. Os estudos recentes têm mostraram que esta droga é potencial eficaz em sua actividade contra SARS-CoV-2.

Afatinib é um inibidor pequeno da quinase da tirosina da molécula os receptors epidérmicos desse factor de crescimento dos alvos (EGFR). Promove a angiogênese, propagação da pilha, e reduz o apoptosis.

Afatinib é usado primeiramente nas pacientes que sofre de cancro com COVID-19, porque um prognóstico significativamente mais ruim é considerado quando os pacientes têm ambas as circunstâncias. Isto é particularmente verdadeiro para muitas pacientes que sofre de cancro do pulmão que são tratadas com o EGFR-TKIs, porque este pode conduzir à inflamação e à pneumonia.

O Emodin é uma antraquinona phytochemical que tenha o potencial obstruir a interacção entre o receptor RBD e ACE2 de SARS-CoV-2, assim reduzindo a possibilidade da infecção, assim como uma transmissão e uma propagação mais adicionais de SARS-CoV-2 dentro do corpo. Este agente é antiviroso e anti-inflamatório, desse modo sugerindo que poderia igualmente abaixar dano de pulmão naqueles já contaminado. Infelizmente, o emodin é associado com muitos efeitos tóxicos; conseqüentemente, a pesquisa disponível limitada sobre esta droga não justifica seu uso neste tempo.

Os estudos que identificam o embarcadouro molecular, assim como in silico as análises, identificaram n [2-aminoethyl] - 1 aziridine-ethanamine como um inibidor ACE2 poderoso que poderia impedir SARS-CoV RBD que ligam à pilha e finalmente inibir a entrada viral. Como o emodin, a pesquisa limitada está disponível neste agente e não foram testados contra COVID-19.

O Ribavirin é um analog do guanosine que iniba a reprodução de vírus do ácido ribonucléico (RNA) e do ácido deoxyribonucleic (ADN) obstruindo RNAP. Este agente pode igualmente impedir o RNA que tampa, assim permitindo a degradação do RNA e a desestabilização do RNA viral.

Previamente, o ribavirin foi encontrado para ser eficaz durante o coronavirus respiratório da síndrome de Médio Oriente (MERS-CoV) e as manifestações SARS-Cov; contudo, há pouca informação actual em sua confiança contra SARS-CoV-2. Esta droga pode igualmente causar a anemia em alguns pacientes; conseqüentemente, a evidência actual sugere que não mostre a grande eficiência contra SARS-CoV-2 no seus próprios. Contudo, poderia ser usada na terapia da combinação.

Os autores destacam a eficácia potencial destas drogas, junto com outro que está sendo avaliada actualmente nos ensaios clínicos contra COVID-19 que inclui o ritonavir, o azithromycin, e o chloroquine/hydroxychloroquine. Como umas ferramentas mais potenciais contra esta doença estão sendo descobertos, os pesquisadores esperam que estes esforços, ao lado dos programas de vacinação em massa e terapias monoclonais/neutralizando do anticorpo, ajudarão a conter finalmente a pandemia COVID-19.

Journal reference:
Sam Hancock

Written by

Sam Hancock

Sam completed his MSci in Genetics at the University of Nottingham in 2019, fuelled initially by an interest in genetic ageing. As part of his degree, he also investigated the role of rnh genes in originless replication in archaea.

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