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Les scientifiques publient un plan détaillé d'où les anticorps humains grippent à SARS-CoV-2

Les scientifiques à l'institut de La Jolla pour l'immunologie (LJI) ont publié un plan détaillé d'où les anticorps humains grippent à SARS-CoV-2, un plan qui a été produit par une collaboration globale comparant presque tous les candidats cliniques aboutissants. La recherche neuve, publiée en la Science, guidera le développement des traitements plus efficaces de l'anticorps COVID-19 et les scientifiques d'aide développent les vaccins efficaces pour adresser des variantes virales apparaissantes.

Les découvertes actionnent la recherche COVID-19 de trois voies principales :

  • Des centaines d'anticorps contribués par plus de 50 organismes différents autour du monde ont été classifiées et tracées. Cette étude montre exact où chaque anticorps grippe sur la protéine de pointe de SARS-CoV-2.
  • Les chercheurs décrivent la force de neutralisation, ou le pouvoir, de chaque anticorps et de la probabilité que chaque anticorps pourrait offrir à protection contre des variantes virales.
  • Des anticorps avec les empreintes de pas assimilées sur la pointe ont été groupés dans des « communautés. » Les chercheurs montrent comment des anticorps de différentes communautés pourraient être combinés dans un anticorps puissant « cocktail » pour viser le virus.

Nous pouvions tracer la géographie de la pointe et comprendre quel grippage d'anticorps auquel des empreintes de pas. Ce plan fournit une référence pour aider à prévoir quels anticorps sont encore efficaces contre les variantes SARS-CoV-2 de la préoccupation comme la variante actuel de battement de triangle. »

Saphir de Bruyère Ollmann, Ph.D., professeur, institut de La Jolla pour l'immunologie

En fait, les chercheurs ont trouvé trois groupes différents d'anticorps qui sont résistants aux mutations en protéine de la pointe SARS-CoV-2. Ces anticorps pourraient viser les sites vulnérables sur la protéine de pointe, même pendant qu'elle subit une mutation.

« Nous avons maintenant un cadre pour sélecter les cocktails durables d'anticorps pour la demande de règlement COVID-19, » dit le saphir.

Collecte des anticorps puissants

Le CoVIC comprend environ 370 anticorps de 59 efforts différents de découverte qui couvrent une large gamme : des laboratoires scolaires et des petites biotechnologies à de grandes sociétés pharmaceutiques internationales. Ces la thérapeutique d'anticorps sont évaluées côte à côte dans les laboratoires normalisés par sept laboratoires différents d'associé. L'équipe de saphir à LJI détermine les structures à haute résolution de ces anticorps et les outils rapidement produits également pour examiner les effets des mutations dans la pointe sur le pouvoir d'anticorps.

« CoVIC a été formé pour analyser une Commission énorme des anticorps monoclonaux sur la constante de bas de page égale, » dit l'étude le Co-premier l'auteur Kathryn Hastie, Ph.D., instructeur à LJI. « L'objectif initial était de regarder des anticorps contre la tension SARS-CoV-2 originelle, mais il est rapidement apparu clairement que la protéine de la pointe du virus était changeante. La capacité de la pointe de changer a des implications sérieuses quand vous parlez traitant quelqu'un avec de l'anticorps monoclonal. »

« Les contributeurs de CoVIC ont employé différentes stratégies pour trouver ces anticorps, » ajoute l'étude le Co-premier l'auteur Haoyang Li, Ph.D., un boursier post-doctoral à LJI. « Cette largeur des anticorps effectue notre étude plus complète que les études précédentes qui pourraient avoir regardé des anticorps d'un petit groupe de survivants. »

Cette étude systématique sur le gisement énorme des anticorps est une entreprise massive. Cette étude fournit un cadre pour comprendre, à l'échelle mondiale, qui les anticorps sont efficaces (ou pas) contre lesquels des variantes. Cette information sera en rétrécissant le gisement des anticorps desquels pour avancer davantage à d'étude. « Chaque membre de notre laboratoire de 25 personnes lancé dedans, » dit le saphir.

L'effort global est coordonné par M. Sharon Schendel de gestionnaire de programme et concerne l'aveuglement du choix de candidats cliniques ainsi toute la thérapeutique sont évaluées sur un terrain de jeu égal. Également à LJI, professeur Bjoern Peters, Ph.D. aboutit un renforcement d'équipe la base de données de CoVIC qui sert de publiquement - dépôt procurable pour toutes les caractéristiques rassemblées par des laboratoires d'associé de CoVIC. Ces caractéristiques sont librement accessibles à d'autres chercheurs examinant pour comparer et contraster des anticorps contre la pointe SARS-CoV-2. L'information combinée aidera à déterminer quels anticorps seraient des candidats à avancer vers l'utilisation clinique.

Trouvant l'anticorps « toutes les étoiles »

Un site principal sur la pointe appelée le domaine récepteur-grippant (RBD), colle comme un affleurement rocheux, et les scientifiques de laboratoire de saphir ont commencé à employer des termes d'alpinisme pour décrire sa structure. Les faces intérieures et extérieures du RBD sont branchées par une « vallée » centrale. « Crête » et apartés d'une tour de « MESA ». Dirigez au-dessus du MESA et vous examinez vers le bas sur un « escarpement » ci-après.

En voyant où les anticorps grippent avec l'horizontal de RBD, les chercheurs ont séparé les anticorps prometteurs dans des « communautés. »

Les « Communautés sont des groupes d'anticorps qui ont le même comportement, signifiant elles peuvent ou ne peuvent pas gripper à la protéine de pointe en même temps que d'autres anticorps, » dit Schendel.

Les anticorps savent identifier les structures virales spécifiques. Ils voient leurs objectifs et loquet en circuit pour arrêter un virus d'infecter des cellules. Mais que si leur objectif subit une mutation et l'horizontal un anticorps identifie soudainement des regards un peu différents ?

« Une variante peut être découverte des semaines après qu'elle ait apparu ; c'est un jeu sans fin de rattrapent, » dit le saphir. « Nous avons dû savoir ce qui dans notre bibliothèque des anticorps serait durable au cours des mois et des années à venir. »

Les chercheurs ont dû trouver les anticorps que l'objectif « a économisé » des sites sur le RBD. Ce sont les sites qui sont si importants pour la durée de vie utile virale que le virus ne pourrait pas fonctionner probablement si elles subissaient une mutation. Les anticorps les plus efficaces sont ceux qui visent ces sites économisés.

Pour trouver les anticorps durables, Hastie a produit d'une gamme des protéines de pointe avec différentes mutations ponctuelles. Ces structures réfléchissent ceux vus dans les variantes de la préoccupation telles que l'alpha, le gamma et la triangle.

Pour quelques anticorps, un ou deux mutations dans la pointe étaient suffisantes pour les effectuer perdre de vue leur objectif. « Nous pourrions voir quels genres d'anticorps ont été échappés par lesquels des mutations, » dit Hastie. « Il est réellement utile savoir que, puisque nous pouvons voir ces mutations dans les variantes du monde réel de la préoccupation. »

Par exemple, les scientifiques savent que la bêta variante a une mutation à un site K417N appelé. « Nous pouvons maintenant recenser les anticorps qui sont influencés par des mutations à ce site, mais nous pouvons également recenser les anticorps qui fonctionnaient toujours contre d'autres sites sur de la bêta la protéine de la pointe variante, » Hastie dit.

Schendel et Hastie ont fonctionné attentivement avec Daniel Bedinger, Ph.D., de la compagnie biotechnologique basée sur ville Carterra® de Salt Lake, qui a développé le logiciel binning d'instrument de LSA® et d'analyse d'épitope qui était critique pour cette analyse. Bedinger a produit les plots de réseau qui ont permis aux scientifiques de comparer comment plus de 250 anticorps gripperaient à SARS-CoV-2. Ces plots de réseau ont montré quels anticorps gripperaient en présence de chaque autre ; en d'autres termes, que les anticorps « joueraient gentil » avec d'autres anticorps.

« Carterra a offert pour effectuer ce travail sur une pro-bono base, » dit Hastie. « Je veux donner des félicitations à Daniel et à Carterra. »

Les chercheurs ont visé à trouver les meilleurs anticorps de différentes communautés et à les remonter dans une équipe All-Star pour prendre vers le bas le virus.

En attendant, Li a abouti les études structurelles. L'équipe a employé l'installation de microscopie du cryo-électron de LJI aux structures d'anticorps d'image combinées avec le RBD.

Par son travail, Li a assemblé un « plan de coup » d'où les anticorps ont visé le virus. Le plan montre à des communautés de cet sept anticorps l'objectif mutable, ou économisé, des endroits sur la pointe. D'ailleurs, contrairement aux études conventionnelles qui emploient la version ouvrière pour des structures, cette utilisation IgG entiers de travail d'imiter et indiquer comment ces anticorps protègent des cellules contre l'infection. Objectif de quelques IgG à la pointe SARS-CoV-2 d'une façon bivalent-grippante, qui augmente l'affinité et le pouvoir des anticorps, alors que d'autres tendent à inactiver des virions par des pointes d'édition absolue. « C'est l'information neuve en communauté scientifique, et c'est un bon exemple de pourquoi nous avons eu besoin de cette analyse plus détaillée d'anticorps, » dit Li.

Non seulement Li a-t-il abouti l'effort structurel de biologie, il a également veillé que les structures étaient accessibles ; les deux dans le papier mais également en déposant l'information structurelle dans les bases de données publiques ainsi d'autres scientifiques ont pu atteindre les caractéristiques. « Haoyang était la force d'entraînement derrière obtenir toutes ces structures, » dit Schendel. « Ses efforts étaient vraiment héroïques. »

En fin de compte, les chercheurs ont assemblé une bibliothèque de code à couleurs fascinante des anticorps au sein de leurs communautés. Ce travail montre quels anticorps peuvent être combinés dans des traitements d'anticorps monoclonal. De recherches les expositions également que des anticorps doivent être obtenu de futurs vaccins pour maximiser la protection contre les variantes SARS-CoV-2.

La Science avec un choc global

Trois du durable prouvé de communautés particulièrement contre des mutations sur le RBD.

« Ces anticorps sont les candidats réellement bons pour l'usage dans des traitements d'anticorps monoclonal, » dit Hastie. « Si vous effectuez un cocktail d'anticorps, vous voudriez au moins un de ces anticorps dedans là parce qu'ils vont probablement mettre à jour leur efficacité contre la plupart des variantes. »

Les patients un certain COVID-19 peuvent déjà atteindre des cocktails d'anticorps monoclonal. Comme Schendel explique, les cocktails actuels ont des limitations : ils fonctionnent bien si donné avant que des symptômes sévères soient réglés dans, et eux doit être donné par l'intermédiaire d'I.V. dans un réglage clinique.

Avec cette étude neuve, le CoVIC est plus près de développer des traitements plus efficaces d'anticorps qui pourraient bourrer un perforateur contre les variantes SARS-CoV-2. Des traitements plus puissants d'anticorps pourraient également être efficaces à une dose inférieure, dit Schendel, leur effectuant une option pratique pour la distribution dans les pays où les soins médicaux sont moins accessibles. Il espère ce un jour, traitements d'anticorps monoclonal pourrait être donné comme injection simple.

L'équipe de CoVIC travaille maintenant avec des associés sur des études de protection des animaux. D'autres chercheurs de CoVIC travaillent pour comprendre comment les anticorps de neutralisation combinent avec des réactions de système immunitaire.

Quelques gens estiment que les plus mauvais jours de la pandémie sont long allé, mais les Américains continuent à mourir de COVID-19, et beaucoup de personnes à travers le monde ne recevra pas un vaccin COVID-19 pendant des années.

« Nous avons une si grande population aux Etats-Unis et autour du monde qui n'est pas vacciné, » dit Schendel. « Si nous pouvons concevoir de meilleurs traitements d'anticorps monoclonal, il y aura des traitements procurables à eux. »

Source:
Journal reference:

Hastie, K. M., et al. (2021) Defining variant-resistant epitopes targeted by SARS-CoV-2 antibodies: A global consortium study. Science. doi.org/10.1126/science.abh2315.