Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Gli scienziati pubblicano una mappa dettagliata di dove gli anticorpi umani legano a SARS-CoV-2

Gli scienziati all'istituto di La Jolla per l'immunologia (LJI) hanno pubblicato una mappa dettagliata di dove gli anticorpi umani legano a SARS-CoV-2, una mappa che è stata generata tramite una collaborazione globale che confronta quasi tutti i candidati clinici di piombo. La nuova ricerca, pubblicata nella scienza, guiderà lo sviluppo di terapie più efficaci dell'anticorpo COVID-19 e gli scienziati di guida sviluppano gli efficaci vaccini per indirizzare le varianti virali emergenti.

I risultati azionano la ricerca COVID-19 in tre modi chiave:

  • Le centinaia di anticorpi contribuiti vicino oltre le 50 organizzazioni differenti intorno al mondo sono state classificate e mappato state. Questo studio mostra esattamente dove ogni anticorpo lega sulla proteina della punta di SARS-CoV-2.
  • I ricercatori descrivono la resistenza di neutralizzazione, o la potenza, di ogni anticorpo e della probabilità che ogni anticorpo potrebbe offrire alla protezione contro le varianti virali.
  • Gli anticorpi con le simili orme sulla punta sono stati raggruppati “nelle comunità.„ I ricercatori mostrano come gli anticorpi dalle comunità differenti potrebbero combinarsi in un anticorpo potente “cocktail„ per mirare al virus.

Potevamo mappare la geografia della punta e capire quale legatura degli anticorpi a cui orme. Questa mappa fornisce un riferimento per contribuire a predire quali anticorpi sono ancora efficaci contro le varianti SARS-CoV-2 di preoccupazione come la variante corrente agitata di delta.„

Zaffiro di Erica Ollmann, Ph.D., il professor, istituto di La Jolla per immunologia

Infatti, i ricercatori hanno trovato tre gruppi differenti di anticorpi che sono resistenti alle mutazioni in proteina della punta SARS-CoV-2. Questi anticorpi potrebbero mirare ai siti vulnerabili sulla proteina della punta, proprio mentre subisce una mutazione.

“Ora abbiamo una struttura per selezionare i cocktail durevoli dell'anticorpo per il trattamento COVID-19,„ dice lo zaffiro.

Riunire gli anticorpi potenti

Il CoVIC include circa 370 anticorpi da 59 sforzi differenti di scoperta che coprono un vasto intervallo: dai laboratori accademici e dai piccoli biotechs alle grandi società per azioni farmaceutiche internazionali. Questo terapeutica dell'anticorpo sta valutanda parallelamente nei laboratori standardizzati da sette laboratori differenti del partner. Il gruppo dello zaffiro a LJI sta determinando le strutture ad alta definizione di questi anticorpi ed anche strumenti rapido generati per esaminare gli effetti delle mutazioni nella punta sulla potenza dell'anticorpo.

“CoVIC è stato formato per analizzare un comitato enorme degli anticorpi monoclonali sul par condicio,„ dice lo studio co-primo l'autore Kathryn Hastie, il Ph.D., istruttore a LJI. “Lo scopo iniziale era di esaminare gli anticorpi contro lo sforzo originale SARS-CoV-2, ma è stato rapidamente evidente che la proteina della punta del virus era in evoluzione. La capacità della punta di cambiare ha implicazioni serie quando state parlando di curando qualcuno con un anticorpo monoclonale.„

“I contributori di CoVIC hanno usato le strategie differenti per trovare questi anticorpi,„ aggiunge lo studio co-primo l'autore Haoyang Li, il Ph.D., un collega postdottorale a LJI. “Questa larghezza degli anticorpi effettua il nostro studio più completo degli studi precedenti che potrebbero esaminare gli anticorpi da un piccolo gruppo di superstiti.„

Questo studio sistematico sul raggruppamento enorme degli anticorpi è un'impresa massiccia. Questo studio fornisce una struttura per capire, su scala globale, che gli anticorpi sono efficaci (o non) contro cui varianti. Questi informazioni saranno digitano la limitazione del raggruppamento degli anticorpi da cui avanzare ad ulteriore studio. “Ogni membro del nostro laboratorio di 25 persone lanciato dentro,„ dice lo zaffiro.

Lo sforzo globale è coordinato dal Dott. Sharon Schendel di Program Manager e comprende l'abbaglio della schiera dei candidati clinici in modo da tutta la terapeutica è valutata su un campo da gioco uguale. Inoltre a LJI, il professor Bjoern Peters, Ph.D. piombo un team-building il database di CoVIC che servisce pubblicamente da - repository disponibile per tutti i dati raccolti dai laboratori del partner di CoVIC. Questi dati sono liberamente accessibili ad altri ricercatori che guardano per comparare e contrapporre gli anticorpi alla punta SARS-CoV-2. Le informazioni riunite contribuiranno a determinare quali anticorpi sarebbero candidati da avanzare verso uso clinico.

Trovando anticorpo “tutte le stelle„

Un sito chiave sulla punta ha chiamato il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD), attacca su come un affioramento roccioso e gli scienziati del laboratorio dello zaffiro hanno catturato a usando i termini di alpinismo per descrivere la sua struttura. Le fronti di taglio interne ed esterne del RBD sono connesse “da una valle„ centrale. Divagazioni “picco„ e di un pilone “di MESA„. La testa sopra la MESA e voi guardano dall'alto in basso “una scarpata„ sotto.

Vedendo dove gli anticorpi legano con il paesaggio di RBD, i ricercatori hanno separato gli anticorpi di promessa “nelle comunità.„

“Le Comunità sono gruppi di anticorpi che hanno lo stesso comportamento, significanti possono o meno legare alla proteina della punta contemporaneamente ad altri anticorpi,„ dice Schendel.

Gli anticorpi sanno riconoscere le strutture virali specifiche. Vedono i loro obiettivi e si agganciano per fermare un virus dall'infezione delle celle. Ma che cosa se il loro obiettivo subisce una mutazione ed il paesaggio un anticorpo riconosce improvvisamente gli sguardi un poco differenti?

“Una variante può essere scoperta settimane dopo che è emerso; è un gioco senza fine di prende,„ dice lo zaffiro. “Abbiamo dovuto conoscere quale nella nostra libreria degli anticorpi sarebbero stati durevoli nel corso dei mesi e degli anni a venire.„

I ricercatori hanno dovuto trovare gli anticorpi che l'obiettivo “ha conservato„ i siti sul RBD. Questi sono i siti che sono così importanti per il ciclo di vita virale che il virus probabilmente non potrebbe funzionare se subissero una mutazione. Gli anticorpi più efficaci sono un che mirino a questi siti conservati.

Per trovare gli anticorpi durevoli, Hastie ha generato un intervallo delle proteine della punta con differenti mutazioni puntiformi. Queste strutture riflettono quelle vedute nelle varianti di preoccupazione quali l'alfa, la gamma ed il delta.

Per alcuni anticorpi, una o due mutazione nella punta era abbastanza per farle perdere di vista il loro obiettivo. “Potremmo vedere quali generi di anticorpi sono stati sfuggiti a da cui mutazioni,„ dice Hastie. “Che è realmente utile da sapere, poiché possiamo vedere queste mutazioni nelle varianti nell'ambiente di preoccupazione.„

Per esempio, gli scienziati sanno che la beta variante ha una mutazione ad un sito chiamato K417N. “Possiamo ora identificare gli anticorpi che sono urtati dalle mutazioni a quel sito, ma possiamo anche identificare gli anticorpi che ancora funzionerebbero contro altri siti sulla proteina della punta della beta variante,„ Hastie diciamo.

Schendel e Hastie hanno funzionato molto attentamente con Daniel Bedinger, Ph.D., alla della società basata a città Carterra® di Salt Lake Biotech, che ha sviluppato il software binning dello strumento di LSA® e di analisi di epitopo che era critico per questa analisi. Bedinger ha creato i tracciati della rete che hanno permesso che gli scienziati confrontassero quanto più di 250 anticorpi avrebbero legato a SARS-CoV-2. Questi tracciati della rete hanno mostrato quali anticorpi avrebbero legato in presenza di ogni altro; cioè che gli anticorpi “giocherebbero piacevole„ con altri anticorpi.

“Carterra si è offerto volontariamente per fare questo lavoro su una base pro--bono,„ dice Hastie. “Voglio dare i punti a Daniel e a Carterra.„

I ricercatori hanno mirato a trovare i migliori anticorpi dalle comunità differenti ed ad un in un gruppo con attori famosi per catturare giù il virus.

Nel frattempo, Li piombo gli studi strutturali. Il gruppo ha usato la funzione di microscopia dell'cryo-elettrone di LJI alle strutture dell'anticorpo di immagine combinate con il RBD.

Attraverso il suo lavoro, Li ha montato “una mappa di colpo„ di dove gli anticorpi hanno mirato al virus. La mappa mostra a comunità di quell'sette anticorpi l'obiettivo mutabile, o conservato, aree sulla punta. Inoltre, contrariamente agli studi convenzionali che usano la versione favolosa per le strutture, questo uso intero IgGs del lavoro imitare e rivelare come questi anticorpi proteggono le celle dall'infezione. Un certo obiettivo di IgGs alla punta SARS-CoV-2 in un modo dell'bivalente-associazione, che aumenta l'affinità e la potenza degli anticorpi, mentre altri tendono ad inattivare i virions dalle punte dicollegamento. “Questa è nuove informazioni in comunità scientifica ed è un buon esempio di perché abbiamo avuto bisogno di questa analisi più dettagliata dell'anticorpo,„ dice Li.

Non solo Li piombo lo sforzo strutturale di biologia, lui egualmente si è assicurato che le strutture fossero accessibili; entrambi nel documento ma anche depositando le informazioni strutturali nei database pubblici in modo da in altri scienziati hanno potuto accedere ai dati. “Haoyang era la forza motrice dietro ottenere tutte queste strutture,„ dice Schendel. “I suoi sforzi erano vero eroici.„

Alla fine, i ricercatori hanno montato una libreria colore-codificata affascinante degli anticorpi all'interno delle loro comunità. Questo lavoro mostra quali anticorpi possono combinarsi nelle terapie dell'anticorpo monoclonale. Di ricerca le manifestazioni anche che gli anticorpi devono essere suscitati dai vaccini futuri per massimizzare la protezione contro le varianti SARS-CoV-2.

Scienza con un impatto globale

Tre delle comunità hanno provato particolarmente durevole contro le mutazioni sul RBD.

“Quegli anticorpi sono candidati realmente buoni per uso nelle terapie dell'anticorpo monoclonale,„ dice Hastie. “Se state facendo un cocktail dell'anticorpo, vorreste almeno uno di quegli anticorpi dentro là perché probabilmente stanno andando mantenere la loro efficacia contro la maggior parte delle varianti.„

Pazienti qualche COVID-19 possono già accedere ai cocktail dell'anticorpo monoclonale. Come Schendel spiega, i cocktail correnti presentano le limitazioni: funzionano il più bene se dato prima che i sintomi severi siano fissati in- e devono essere dati via I.V. in una regolazione clinica.

Con questo nuovo studio, il CoVIC è più vicino a sviluppare le terapie più potenti dell'anticorpo che potrebbero imballare un pugno contro le varianti SARS-CoV-2. Le terapie più potenti dell'anticorpo potrebbero anche essere efficaci ad una dose più bassa, dice Schendel, rendente loro un'opzione pratica per distribuzione di paesi in cui l'assistenza medica è meno accessibile. Spera quel un giorno, terapie dell'anticorpo monoclonale potrebbe essere data come iniezione semplice.

Il gruppo di CoVIC ora sta lavorando con i partner sugli studi della protezione animale. Altri ricercatori di CoVIC stanno lavorando per capire come gli anticorpi di neutralizzazione coordinano con le risposte di sistema immunitario.

Qualche gente ritiene che i giorni peggiori della pandemia siano andato lungo, ma gli Americani continuano a morire di COVID-19 e molto persone in tutto il mondo non riceverà un vaccino COVID-19 per anni.

“Abbiamo così grande popolazione negli Stati Uniti ed intorno al mondo che non è vaccinato,„ dice Schendel. “Se possiamo inventare le migliori terapie dell'anticorpo monoclonale, ci saranno terapie disponibili a loro.„

Source:
Journal reference:

Hastie, K. M., et al. (2021) Defining variant-resistant epitopes targeted by SARS-CoV-2 antibodies: A global consortium study. Science. doi.org/10.1126/science.abh2315.