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Os cientistas publicam um mapa detalhado de onde os anticorpos humanos liguem a SARS-CoV-2

Os cientistas no instituto de La Jolla para a imunologia (LJI) publicaram um mapa detalhado de onde os anticorpos humanos ligassem a SARS-CoV-2, um mapa que fosse gerado por uma colaboração global que compara quase todos os candidatos clínicos de condução. A pesquisa nova, publicada na ciência, guiará a revelação de umas terapias mais eficazes do anticorpo COVID-19 e os cientistas da ajuda desenvolvem vacinas eficazes para endereçar variações virais emergentes.

Os resultados propelem a pesquisa COVID-19 em três maneiras chaves:

  • As centenas de anticorpos contribuídos perto sobre 50 organizações diferentes em todo o mundo foram classificadas e traçadas. Este estudo mostra exactamente onde cada anticorpo liga na proteína do ponto de SARS-CoV-2.
  • Os pesquisadores descrevem a força de neutralização, ou a potência, de cada anticorpo e da probabilidade que cada anticorpo poderia oferecer a protecção contra variações virais.
  • Os anticorpos com pegadas similares no ponto foram agrupados nas “comunidades.” Os pesquisadores mostram como os anticorpos das comunidades diferentes poderiam ser combinados em um anticorpo poderoso “cocktail” para visar o vírus.

Nós podíamos traçar a geografia do ponto e compreender que ligamento dos anticorpos a que pegadas. Este mapa fornece uma referência para ajudar a prever que anticorpos são ainda eficazes contra as variações SARS-CoV-2 do interesse como a variação actualmente de afluência do delta.”

Saphire de Erica Ollmann, Ph.D., professor, instituto de La Jolla para a imunologia

De facto, os pesquisadores encontraram três grupos diferentes de anticorpos que são resistentes às mutações na proteína do ponto SARS-CoV-2. Estes anticorpos poderiam visar locais vulneráveis na proteína do ponto, mesmo enquanto se transforma.

“Nós temos agora uma estrutura para selecionar cocktail duráveis do anticorpo para o tratamento COVID-19,” diz o Saphire.

Recolhendo anticorpos poderosos

O CoVIC inclui aproximadamente 370 anticorpos de 59 esforços diferentes da descoberta que cobrem uma escala larga: dos laboratórios académicos e dos biotechs pequenos aos grandes corporaçõs farmacêuticos internacionais. Este a terapêutica do anticorpo está sendo avaliada de lado a lado nos laboratórios estandardizados por sete laboratórios diferentes do sócio. A equipe do Saphire em LJI está determinando estruturas de alta resolução destes anticorpos e ferramentas ràpida geradas examinar igualmente os efeitos das mutações no ponto na potência do anticorpo.

“CoVIC foi formado para analisar um painel enorme de anticorpos monoclonais no fundamento igual,” diz o estudo co-primeiro autor Kathryn Hastie, Ph.D., instrutor em LJI. “O objetivo inicial era olhar anticorpos contra a tensão SARS-CoV-2 original, mas tornou-se rapidamente claro que a proteína do ponto do vírus era cambiante. A capacidade do ponto para mudar tem implicações sérias quando você está falando sobre o tratamento de alguém com um anticorpo monoclonal.”

“Os contribuinte de CoVIC usaram estratégias diferentes para encontrar estes anticorpos,” adiciona o estudo co-primeiro autor Haoyang Li, Ph.D., um companheiro pos-doctoral em LJI. “Esta largura dos anticorpos faz nosso estudo mais detalhado do que os estudos precedentes que puderam ter olhado anticorpos de uma associação pequena dos sobreviventes.”

Este estudo sistemático na associação enorme dos anticorpos é um empreendimento maciço. Este estudo fornece uma estrutura para compreender, em uma escala global, que os anticorpos sejam eficazes (ou não) contra que variações. Esta informação será chave em reduzir a associação dos anticorpos de que para avançar ao estudo mais adicional. “Cada membro de nosso laboratório de 25 pessoas lançado dentro,” diz o Saphire.

O esforço global é coordenado pelo Dr. Sharon Schendel do gestor de programa e envolve a cegueira da disposição de candidatos clínicos assim que toda a terapêutica é avaliada em um campo de acção igual. Igualmente em LJI, o professor Bjoern Peters, Ph.D. está conduzindo um desenvolvimento de equipas a base de dados de CoVIC que serve como publicamente - repositório disponível para todos os dados recolhidos por laboratórios do sócio de CoVIC. Estes dados são livremente acessíveis a outros pesquisadores que olham para comparar e contrastar anticorpos contra o ponto SARS-CoV-2. A informação combinada ajudará a determinar que anticorpos seriam candidatos a avançar para o uso clínico.

Encontrando o anticorpo “todas as estrelas”

Um local chave no ponto chamou o domínio receptor-obrigatório (RBD), cola acima como um afloramento rochoso, e os cientistas do laboratório do Saphire tomaram a usar termos do alpinismo para descrever sua estrutura. As faces internas e exteriores do RBD são conectadas por um “vale central”. Apartes “pico” e de uma torre do “mesa”. Dirija sobre o mesa e você olha para baixo em uma “escarpa” abaixo.

Vendo onde os anticorpos ligam com a paisagem de RBD, os pesquisadores separaram anticorpos prometedores nas “comunidades.”

As “comunidades são grupos de anticorpos que têm o mesmo comportamento, significando elas podem ou não podem ligar à proteína do ponto ao mesmo tempo que outros anticorpos,” diz Schendel.

Os anticorpos sabem reconhecer estruturas virais específicas. Vêem seus alvos e trava sobre para parar um vírus de contaminar pilhas. Mas que se seu alvo se transforma e a paisagem um anticorpo reconhece de repente os olhares um pouco de diferentes?

“Uma variação pode ser descoberta semanas depois que emergiu; é um jogo infinito de alcança,” diz o Saphire. “Nós necessários para conhecer qual em nossa biblioteca dos anticorpos seria durável sobre os meses e os anos vindouros.”

Os pesquisadores necessários para encontrar os anticorpos que o alvo “conservou” locais no RBD. Estes são os locais que são tão importantes para o ciclo de vida viral que o vírus provavelmente não poderia funcionar se se transformaram. Os anticorpos os mais eficazes são uns que visam estes locais conservados.

Para encontrar anticorpos duráveis, Hastie gerou uma escala de proteínas do ponto com mutações de ponto diferentes. Estas estruturas reflectem aquelas consideradas nas variações do interesse tais como o alfa, a gama e o delta.

Para alguns anticorpos, uma ou dois mutações no ponto eram bastante para fazê-los perder de vista seu alvo. “Nós poderíamos ver que tipos dos anticorpos foram escapados por que mutações,” diz Hastie. “Que é realmente útil de saber, desde que nós podemos ver estas mutações nas variações do real-mundo do interesse.”

Por exemplo, os cientistas sabem que a beta variação tem uma mutação em um local chamado K417N. “Nós podemos agora identificar os anticorpos que são impactados por mutações nesse local, mas nós podemos igualmente identificar os anticorpos que ainda trabalhariam contra outros locais na proteína do ponto da beta variação,” Hastie dizemos.

Schendel e Hastie trabalharam pròxima com Daniel Bedinger, Ph.D., de Salt Lake Cidade-basearam a empresa Carterra® de Biotech, que desenvolveu o software binning do instrumento de LSA® e de análise do resumo que era crítico para esta análise. Bedinger criou os lotes da rede que permitiram que os cientistas comparassem como mais de 250 anticorpos ligariam a SARS-CoV-2. Estes lotes da rede mostraram que anticorpos ligariam na presença de cada outro; ou seja que os anticorpos “jogariam agradável” com outros anticorpos.

“Carterra ofereceu-se para fazer este trabalho em uma pro-bono base,” diz Hastie. “Eu quero dar a admiração a Daniel e a Carterra.”

Os pesquisadores apontaram encontrar os melhores anticorpos das comunidades diferentes e uni-las em uma equipe All-star para tomar para baixo o vírus.

Entrementes, Li conduziu os estudos estruturais. A equipe usou a facilidade da microscopia do cryo-elétron de LJI às estruturas do anticorpo da imagem combinadas com o RBD.

Através de seu trabalho, Li montou da “um mapa batida” de onde os anticorpos visaram o vírus. O mapa mostra às comunidades desse sete anticorpos o alvo mutável, ou conservado, áreas no ponto. Além disso, em contraste com os estudos convencionais que usam a versão fabuloso para estruturas, este uso IgGs inteiro do trabalho imitar e revelar como estes anticorpos protegem pilhas da infecção. Algum alvo de IgGs ao ponto SARS-CoV-2 em uma maneira bivalente-obrigatória, que aumente a afinidade e a potência dos anticorpos, visto que outro tende a neutralizar virions por pontos deligamento. “Esta é informação nova à comunidade científica, e é um bom exemplo de porque nós necessários esta análise mais detalhada do anticorpo,” diz Li.

Não somente Li conduziu o esforço estrutural da biologia, ele igualmente certificou-se de que as estruturas eram acessíveis; ambos no papel mas igualmente depositando as bases de dados da informação estrutural em público assim que outros cientistas podiam alcançar os dados. “Haoyang era a força motriz atrás de obter todas estas estruturas,” diz Schendel. “Seus esforços eram verdadeiramente heróicos.”

Na extremidade, os pesquisadores montaram uma biblioteca cor-codificada fascinante dos anticorpos dentro de suas comunidades. Este trabalho mostra que anticorpos podem ser combinados em terapias do anticorpo monoclonal. Da pesquisa as mostras igualmente que os anticorpos precisam de ser induzidos das vacinas futuras para maximizar a protecção contra as variações SARS-CoV-2.

Ciência com um impacto global

Três das comunidades provaram especialmente bens contra mutações no RBD.

“Aqueles anticorpos são candidatos realmente bons para o uso em terapias do anticorpo monoclonal,” diz Hastie. “Se você está fazendo um cocktail do anticorpo, você quereria pelo menos um daqueles anticorpos dentro lá porque estão indo provavelmente manter sua eficácia contra a maioria de variações.”

Os pacientes algum COVID-19 podem já alcançar cocktail do anticorpo monoclonal. Como Schendel explica, os cocktail actuais têm limitações: trabalham melhor se dado antes que os sintomas severos estejam ajustados em, e devem ser dados através de I.V. em um ajuste clínico.

Com este estudo novo, o CoVIC é mais perto de desenvolver umas terapias mais poderosos do anticorpo que poderiam embalar um perfurador contra as variações SARS-CoV-2. Umas terapias mais poderosas do anticorpo puderam igualmente ser eficazes em uma dose mais baixa, dizem Schendel, fazendo lhes uma opção prática para a distribuição nos países onde os cuidados médicos são menos acessíveis. Espera esse um dia, terapias do anticorpo monoclonal poderia ser dada como uma injecção simples.

A equipe de CoVIC está trabalhando agora com os sócios em estudos da protecção animal. Outros pesquisadores de CoVIC estão trabalhando para compreender como os anticorpos de neutralização coordenam com respostas de sistema imunitário.

Alguns povos sentem que os dias os mais ruins da pandemia são ido longo, mas os americanos continuam a morrer de COVID-19, e muito pessoas em todo o mundo não receberá uma vacina COVID-19 por anos.

“Nós temos uma população tão grande nos Estados Unidos e aquele não é vacinado em todo o mundo,” diz Schendel. “Se nós podemos planejar melhores terapias do anticorpo monoclonal, haverá umas terapias disponíveis a elas.”

Source:
Journal reference:

Hastie, K. M., et al. (2021) Defining variant-resistant epitopes targeted by SARS-CoV-2 antibodies: A global consortium study. Science. doi.org/10.1126/science.abh2315.