Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Los científicos publican un mapa detallado de donde los anticuerpos humanos atan a SARS-CoV-2

Los científicos en el instituto de La Jolla para la inmunología (LJI) han publicado un mapa detallado de donde los anticuerpos humanos atan a SARS-CoV-2, un mapa que fue generado por una colaboración global que comparaba a casi todos los candidatos clínicos principales. La nueva investigación, publicada en ciencia, conducirá el revelado de terapias más efectivas del anticuerpo COVID-19 y los científicos de la ayuda desarrollan vacunas efectivas para dirigir variantes virales emergentes.

Las conclusión propulsan la investigación COVID-19 de tres maneras dominantes:

  • Los centenares de anticuerpos contribuidos cerca sobre 50 diversas organizaciones en todo el mundo fueron clasificados y correlacionados. Este estudio muestra exactamente donde cada anticuerpo ata en la proteína del pico de SARS-CoV-2.
  • Los investigadores describen la fuerza de neutralización, o la potencia, de cada anticuerpo y de la probabilidad que cada anticuerpo podría ofrecer a protección contra variantes virales.
  • Los anticuerpos con huellas similares en pico fueron agrupados en “comunidades.” Los investigadores muestran cómo los anticuerpos de diversas comunidades se podrían combinar en un anticuerpo potente “cóctel” para apuntar el virus.

Podíamos correlacionar la geografía del pico y entender qué lazo de los anticuerpos al cual las huellas. Este mapa ofrece una referencia para ayudar a predecir qué anticuerpos son todavía efectivos contra las variantes SARS-CoV-2 de la preocupación como la variante actualmente de afluencia del delta.”

Zafiro de Erica Ollmann, Ph.D., profesor, instituto de La Jolla para la inmunología

De hecho, los investigadores encontraron tres diversos grupos de los anticuerpos que son resistentes a las mutaciones en proteína del pico SARS-CoV-2. Estos anticuerpos podrían apuntar sitios vulnerables en la proteína del pico, incluso durante se transforma.

“Ahora tenemos un marco para seleccionar los cócteles duraderos del anticuerpo para el tratamiento COVID-19,” dice el zafiro.

Acopio de los anticuerpos potentes

El CoVIC incluye cerca de 370 anticuerpos a partir de 59 diversos esfuerzos del descubrimiento que revistan un alcance amplio: de laboratorios académicos y de pequeños biotechs a las corporaciones farmacéuticas internacionales grandes. Este la terapéutica del anticuerpo está siendo evaluada de lado a lado en los laboratorios estandardizados por siete diversos laboratorios del socio. Las personas del zafiro en LJI están determinando las estructuras de alta resolución de estos anticuerpos y también las herramientas rápidamente generadas para examinar los efectos de mutaciones en pico en potencia del anticuerpo.

“CoVIC fue formado para analizar un panel enorme de anticuerpos monoclonales en pie igual,” dice el estudio co-primer autor Kathryn Hastie, Ph.D., instructor en LJI. “La meta inicial era observar los anticuerpos contra la deformación original SARS-CoV-2, pero se ponía rápidamente de manifiesto que la proteína del pico del virus era cambiante. La capacidad del pico de cambiar tiene implicaciones serias cuando usted está hablando tratando alguien con un anticuerpo monoclonal.”

“Los contribuidores de CoVIC utilizaron diversas estrategias para encontrar estos anticuerpos,” agrega el estudio co-primer autor Haoyang Li, Ph.D., becario postdoctoral en LJI. “Esta anchura de anticuerpos hace nuestro estudio más completo que los estudios anteriores que pudieron haber observado los anticuerpos de un pequeño centro común de sobrevivientes.”

Este estudio sistemático en el centro común enorme de anticuerpos es una empresa masiva. Este estudio ofrece un marco para entender, a escala mundial, que los anticuerpos son efectivos (o no) contra los cuales las variantes. Esta información será dominante en estrechar el centro común de los anticuerpos de los cuales avance a estudio adicional. “Cada pieza de nuestro laboratorio de 25 personas echado hacia adentro,” dice el zafiro.

El esfuerzo global es coordinado por el Dr. Sharon Schendel del program manager e implica cegar del arsenal de candidatos clínicos así que toda la terapéutica se evalúa en un terreno de juego igual. También en LJI, profesor Bjoern Peters, Ph.D. está llevando una formación de equipo la base de datos de CoVIC que sirve como público - depósito disponible para todos los datos cerco por los laboratorios del socio de CoVIC. Estos datos son libremente accesibles a otros investigadores que observan para comparar y para poner en contraste los anticuerpos contra el pico SARS-CoV-2. La información combinada ayudará a determinar qué anticuerpos serían candidatos a avance hacia uso clínico.

Encontrando el anticuerpo “todas las estrellas”

Un sitio dominante en pico llamó el dominio receptor-obligatorio (RBD), adhiere hacia arriba como un afloramiento rocoso, y los científicos del laboratorio del zafiro llevaron usar términos del alpinismo para describir su estructura. Las caras internas y exteriores del RBD son conectadas por una “lima hoya central”. Apartes “pico” y de una torre del “mesa”. Dirija sobre el mesa y usted observa hacia abajo en una “escarpa” abajo.

Viendo donde los anticuerpos atan con el paisaje de RBD, los investigadores separaron los anticuerpos prometedores en “comunidades.”

Las “comunidades son grupos de los anticuerpos que tienen el mismo comportamiento, significando ellas pueden o no pueden atar a la proteína del pico al mismo tiempo que otros anticuerpos,” dice Schendel.

Los anticuerpos saben reconocer las estructuras virales específicas. Ven sus objetivos y cerrojo conectado para parar un virus de infectar las células. ¿Pero qué si su objetivo se transforma y el paisaje un anticuerpo reconoce repentinamente las miradas un poco diferentes?

“Una variante puede ser descubierta las semanas después de que emergiera; es un juego sin fin de alcanza,” dice el zafiro. “Necesitamos conocer a cuáles en nuestra biblioteca de anticuerpos serían duraderos durante los meses y los años venideros.”

Los investigadores necesitaron encontrar los anticuerpos que el objetivo “conservó” sitios en el RBD. Éstos son los sitios que son tan importantes para el ciclo vital viral que el virus no podría funcionar probablemente si se transformaron. Los anticuerpos más efectivos son unos que apuntan estos sitios conservados.

Para encontrar los anticuerpos duraderos, Hastie generó un alcance de las proteínas del pico con diversas mutaciones de punto. Estas estructuras reflejan ésos considerados en variantes de la preocupación tales como alfa, gamma y delta.

Para algunos anticuerpos, uno o dos mutaciones en pico eran suficientes para hacer que pierden de vista su objetivo. “Podríamos ver qué clases de anticuerpos escape por los cuales las mutaciones,” dice Hastie. “Que es realmente útil de saber, puesto que podemos ver estas mutaciones en las variantes del mundo real de la preocupación.”

Por ejemplo, los científicos saben que la variante beta tiene una mutación en un sitio llamado K417N. “Podemos ahora determinar los anticuerpos que son afectados por mutaciones en ese sitio, pero podemos también determinar los anticuerpos que todavía trabajarían contra otros sitios en la proteína del pico de la variante beta,” Hastie decimos.

Schendel y Hastie trabajaron de cerca con Daniel Bedinger, Ph.D., de Salt Lake Ciudad-basaron la compañía Carterra® de Biotech, que desarrolló el software binning del instrumento de LSA® y de análisis del epitopo que era crítico para este análisis. Bedinger creó los gráficos de la red que permitieron que los científicos compararan cómo más de 250 anticuerpos atarían a SARS-CoV-2. Estos gráficos de la red mostraron qué anticuerpos atarían en presencia de cada otro; es decir que los anticuerpos “jugarían agradable” con otros anticuerpos.

“Carterra se ofreció voluntariamente para hacer este trabajo sobre una favorable-bono base,” dice Hastie. “Quiero dar alabanzas a Daniel y a Carterra.”

Los investigadores apuntaron encontrar los mejores anticuerpos de diversas comunidades y ponerlas juntas en personas All-star para tomar hacia abajo el virus.

Mientras tanto, Li llevó los estudios estructurales. Las personas utilizaron la instalación de la microscopia del cryo-electrón de LJI a las estructuras del anticuerpo de la imagen combinadas con el RBD.

A través de su trabajo, Li montó un “mapa del golpe” de donde los anticuerpos apuntaron el virus. El mapa muestra a comunidades de ese siete anticuerpos el objetivo mutable, o conservado, las áreas en el pico. Por otra parte, en contraste con los estudios convencionales que utilizan la versión fabulosa para las estructuras, este uso IgGs entero del trabajo de imitar y de revelar cómo estos anticuerpos protegen las células contra la infección. Un cierto objetivo de IgGs al pico SARS-CoV-2 de una manera bivalente-obligatoria, que aumenta la afinidad y la potencia de los anticuerpos, mientras que otras tienden a desactivar virions por los picos de la interconexión. “Ésta es nueva información a la comunidad científica, y es un buen ejemplo de porqué necesitamos este análisis más detallado del anticuerpo,” dice a Li.

No sólo Li llevó el esfuerzo estructural de la biología, él también se aseguró de que las estructuras eran accesibles; ambos en el papel pero también depositando la información estructural en bases de datos públicas así que otros científicos podían llegar hasta los datos. “Haoyang era la fuerza impulsora detrás de conseguir todas estas estructuras,” dice Schendel. “Sus esfuerzos eran verdad heroicos.”

En el extremo, los investigadores montaron una biblioteca con código de color fascinadora de anticuerpos dentro de sus comunidades. Este trabajo muestra qué anticuerpos se pueden combinar en terapias del anticuerpo monoclonal. De la investigación las demostraciones también que los anticuerpos necesitan ser sacados de las vacunas futuras para maximizar la protección contra las variantes SARS-CoV-2.

Ciencia con un impacto global

Tres de las comunidades probaron especialmente duradero contra mutaciones en el RBD.

“Esos anticuerpos son candidatos realmente buenos a uso en terapias del anticuerpo monoclonal,” dice Hastie. “Si usted está haciendo un cóctel del anticuerpo, usted querría por lo menos uno de esos anticuerpos hacia adentro allí porque van probablemente a mantener su eficacia contra la mayoría de las variantes.”

Los pacientes algún COVID-19 pueden llegar hasta ya los cócteles del anticuerpo monoclonal. Como Schendel explica, los cócteles actuales tienen limitaciones: trabajan mejor si están dados antes de que los síntomas severos se fijen en, y deben ser dados vía I.V. en una fijación clínica.

Con este nuevo estudio, el CoVIC está más cercano a desarrollar terapias más potentes del anticuerpo que podrían cargar un punzón contra las variantes SARS-CoV-2. Terapias más potentes del anticuerpo pudieron también ser efectivas en una dosis más inferior, dicen Schendel, haciéndoles una opción práctica para la distribución en países donde está menos accesible la asistencia médica. Ella espera ese un día, las terapias del anticuerpo monoclonal podría ser dada como inyección simple.

Las personas de CoVIC ahora están trabajando con los socios en estudios de la protección animal. Otros investigadores de CoVIC están trabajando para entender cómo los anticuerpos de neutralización coordinan con reacciones del sistema inmune.

Algunas personas asierran al hilo que los días peores del pandémico son haber ido largo, pero los americanos continúan morir de COVID-19, y mucha gente en todo el mundo no recibirá una vacuna COVID-19 por años.

“Tenemos una población tan grande en los Estados Unidos y en todo el mundo eso no se vacuna,” dice Schendel. “Si podemos idear mejores terapias del anticuerpo monoclonal, habrá terapias disponibles para ellas.”

Source:
Journal reference:

Hastie, K. M., et al. (2021) Defining variant-resistant epitopes targeted by SARS-CoV-2 antibodies: A global consortium study. Science. doi.org/10.1126/science.abh2315.