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Le médicament de petite molécule peut atténuer les déclencheurs du neuroinflammation, expositions précliniques d'étude

Neuroinflammation peut empirer des résultats dans la rappe, la lésion cérébrale traumatique, ou la lésion de la moelle épinière, ainsi qu'accélère les maladies neurodegenerative comme les ALS, le Parkinson, ou l'Alzheimer. Ceci propose que cela la limitation du neuroinflammation puisse représenter une approche neuve prometteuse pour traiter les maladies neurologiques et la douleur névropathique qui sont pilotées par neuroinflammation.

Dans une étude préclinique publiée dans le tourillon Glia, le roi de Peter, les M.D., et le Burt Nabors, M.D., prouvent que leur médicament de petite molécule, SRI-42127, peut efficace atténuer les déclencheurs du neuroinflammation. Ces expériences dans les cultures cellulaires et les souris glial ouvrent maintenant la trappe à vérifier SRI-42127 dans les modèles des blessures neurologiques aiguës et continuelles.

Les cellules de Glial sont les cellules non-neuronales du système nerveux central ou des CNS, ce support d'aide et protègent des neurones. Un des types, microglia, sont des macrophages de cerveau qui répondent aux blessures ou à l'infection. Le « Microglia et l'astroglia sont les cellules principales dans le système nerveux central que - ; une fois activé - ; pilotez le neuroinflammation en sécrétant les médiateurs inflammatoires toxiques, y compris des cytokines et des chémokines, le » roi et le Nabors ont dit.

Le roi et le Nabors, les deux professeurs à l'université de l'Alabama au service de neurologie de Birmingham, ont collaboré pendant 25 années pour étudier les mécanismes qui déclenchent le neuroinflammation et le rôle du neuroinflammation dans les blessures, la maladie dégénérative, et le cancer neurologiques.

Ils disent des constructions actuelles de cette étude sur leurs découvertes antérieures que les cellules de microglia et d'astroglia comptent sur une protéine ARN-grippante principale HuR appelé qui protège le messager RNAs codant les médiateurs inflammatoires contre la dégradation et introduit leur traduction dans des protéines.

Neuroinflammation se produit quand le microglia activé et les astrocytes dans le cerveau ou la colonne vertébrale sécrètent des cytokines et des chémokines comme IL1β, IL-6, TNF-α, iNOS, CXCL1, et CCL2. Le messager RNAs pour ces protéines pro-inflammatoires de signalisation contiennent adénine et les éléments riches en uridine, ou AREs, qui régissent leur expression.

Le roi, le Nabors, et les collègues d'UAB ont précédemment montré ce HuR, ARN que la protéine de régulateur qui grippe à AREs, joue un rôle positif important en réglant la production de cytokines inflammatoire, lui faisant un point de contrôle important dans le neuroinflammation.

HuR se concentre normalement aux noyaux des cellules glial. Cependant, quand des cellules glial sont activées, HuR transfère hors du noyau et dans le cytoplasme cellulaire, où il peut amplifier la production des cytokines et des chémokines neuroinflammatory.

Dans les anciens travaux, les chercheurs d'UAB ont prouvé que HuR transfère hors du noyau des astrocytes dans les blessures aiguës de colonne vertébrale des maladies de CNS, et rappe. Ils ont également prouvé qu'elle transfère hors du noyau dans le microglia dans la maladie continuelle ALS de CNS ou la sclérose latérale amyotrophique.

D'une manière primordiale, le monomère HuR ne peut pas réussir par l'enveloppe nucléaire qui agit en tant que barrage de réglementation de membrane entre le noyau et le cytoplasme. Seulement dimères de HuR - ; composé par le couplage de deux molécules uniques de HuR - ; pouvez transférer du noyau au cytoplasme.

Cette connaissance a permis à la recherche de collaboration par recherche du sud, de Birmingham, de l'Alabama, et d'UAB, utilisant l'examen critique de haut-débit, pour recenser le médicament SRI-42127 de petite molécule qui empêche la dimérisation de HuR.

Dans l'étude actuelle, les collègues de roi, de Nabors, de Natalia Filippova, de Ph.D., et d'UAB ont vérifié la pertinence biologique de SRI-42127, utilisant le lipopolysaccharide, ou des LPS, pour activer les cellules glial pour commencer la cascade inflammatoire. Les chercheurs d'UAB ont constaté que la demande de règlement avec SRI-42127 a supprimé la translocation de HuR du noyau au cytoplasme en cellules glial LPS-activées, dans la culture de tissu et chez les souris. SRI-42127 également a atténué de manière significative la production des médiateurs proinflammatory, y compris les cytokines IL1β, IL-6, TNF-α et iNOS, et les chémokines CXCL1 et CCL2.

En outre, SRI-42127 a supprimé l'activation microglial en cerveaux de souris, et il a atténué le recrutement des neutrophiles et des monocytes de cellule immunitaire dans les CNS de l'extérieur de la barrière hémato-encéphalique. Une telle entrée des neutrophiles et des monocytes peut aggraver l'inflammation dans le cerveau ou la moelle épinière. En résumé, SRI-42127 a pénétré la barrière hémato-encéphalique et a rapidement supprimé des réactions neuroinflammatory.

« Nos découvertes, » le roi et le Nabors ont dit, « le rôle critique de HuR de soulignage en introduisant l'activation glial et le potentiel pour SRI-42127 et d'autres inhibiteurs de HuR de traiter les maladies neurologiques pilotées par cette activation. »

Dans le travail non publié en collaboration avec Robert Sorge, Ph.D., professeur agrégé au département de psychologie, université d'UAB des arts et des sciences, roi et Nabors ont trouvé des bienfaits potentiels de SRI-42127 pour réduire la douleur névropathique, une condition qui est déclenchée par neuroinflammation microglial-induit. « Ce serait une approche de non-opioid à traiter la douleur, » ils ont dit.

Toutes les futures demandes de règlement cliniques potentielles exigeront la finesse.

« La désignation d'objectifs thérapeutique du glia dans la maladie de CNS est tour d'adresse puisque ces cellules exercent également neuroprotective et neuroplastic effectue, selon la phase de la guérison des blessures de CNS ou étape de la maladie neurodegenerative, » le roi et le Nabors ont dit. « Pendant les premières étapes après lésion de la moelle épinière, lésion cérébrale traumatique ou rappe, l'activation pro-inflammatoire du glia empire la lésion du tissu secondaire et déclenche des voies de douleur névropathique continuelle, contrairement à plus de phases chroniques où le glia deviennent protecteur. Dans des procédés neurodegenerative aimez les ALS et Alzheimer, glia jouent également des rôles changeants pendant la maladie. »

Les co-auteurs avec le roi, le Nabors, et le Filippova dans l'étude actuelle, « SRI-42127, un inhibiteur nouvel de petite molécule du régulateur HuR d'ARN, atténue efficace l'activation glial dans un modèle de neuroinflammation lipopolysaccharide-induit, » sont Rajeshwari Chellappan, Abhishek Guha, Ying SI, Thaddaeus Kwan, Xiuhua Yang, Anish S. Myneni, Shriya Meesala, et Ashley S. Harms, service de neurologie d'UAB.

Le support est venu des instituts nationaux des concessions NS092651 et NS111275-01 de santé, et le Département des Anciens Combattants des Etats-Unis accorde à BX001148.

En leur longue collaboration, le roi et le Nabors ont employé le glioblastome, un cancer du cerveau primaire, comme modèle de la maladie pour étudier HuR parce que plusieurs des facteurs qui pilotent le neuroinflammation également introduisent l'accroissement de glioblastome. Nabors s'est concentré sur les propriétés tumeur-suppressives de SRI-42127 et de son utilisation potentielle dans la demande de règlement du glioblastome et d'autres cancers.

Source:
Journal reference:

Chellappan, R., et al. (2021) SRI-42127, a novel small molecule inhibitor of the RNA regulator HuR, potently attenuates glial activation in a model of lipopolysaccharide-induced neuroinflammation. Glia. doi.org/10.1002/glia.24094.