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La piccola droga della molecola può attenuare i grilletti del neuroinflammation, manifestazioni precliniche di studio

Neuroinflammation può peggiorare i risultati nel colpo, nel trauma cranico traumatico, o nella lesione del midollo spinale come pure accelera le malattie neurodegenerative come ALS, Parkinson, o Alzheimer. Ciò suggerisce che quello limitare il neuroinflammation possa rappresentare un approccio nuovo di promessa per trattare le malattie neurologiche ed il dolore neuropatico che sono determinati dal neuroinflammation.

In uno studio preclinico pubblicato nel giornale Glia, re di Peter, M.D. e Burt Nabors, M.D., indicano che la loro piccola droga della molecola, SRI-42127, può potente attenuare i grilletti del neuroinflammation. Questi esperimenti in colture cellulari e mouse glial ora aprono la porta a provare SRI-42127 nei modelli della lesione neurologica acuta e cronica.

Le celle di Glial sono le celle non di un neurone del sistema nervoso centrale o dello SNC, quel supporto di guida e proteggono i neuroni. Uno dei tipi, microglia, è macrofagi del cervello che rispondono alla lesione o all'infezione. “Il Microglia ed il astroglia sono celle chiave nel sistema nervoso centrale che -; una volta attivato -; guidi il neuroinflammation secernendo i mediatori infiammatori tossici, compreso le citochine e i chemokines,„ re e Nabors hanno detto.

Re e Nabors, entrambi i professori nell'università di Alabama al dipartimento di Birmingham della neurologia, hanno collaborato per 25 anni per studiare i meccanismi che avviano il neuroinflammation ed il ruolo del neuroinflammation nella ferita neurologica, nella malattia degenerante e nel cancro.

Dicono le configurazioni correnti di questo studio sui loro risultati priori che le celle di astroglia e di microglia contano su una proteina chiave dell'RNA-associazione chiamata HuR che protegge il messaggero RNAs che codifica i mediatori infiammatori da degradazione e promuove la loro traduzione nelle proteine.

Neuroinflammation accade quando il microglia attivato ed i astrocytes nel cervello o nella colonna vertebrale secernono le citochine e i chemokines come IL1β, IL-6, TNF-α, iNOS, CXCL1 e CCL2. Il messaggero RNAs per quelle proteine pro-infiammatorie di segnalazione contiene adenina e di elementi ricchi d'uridina, o AREs, che governano la loro espressione.

Re, Nabors ed i colleghi di UAB precedentemente hanno indicato quel HuR, una proteina del regolatore del RNA che lega a AREs, svolge un ruolo positivo importante nella regolamentazione della produzione infiammatoria di citochina, rendentegli un punto di controllo importante in neuroinflammation.

HuR si concentra normalmente nei nuclei delle celle glial. Tuttavia, quando le celle glial sono attivate, HuR sposta dal nucleo e nel citoplasma delle cellule, in cui può amplificare la produzione delle citochine e dei chemokines neuroinflammatory.

Nel lavoro precedente, i ricercatori di UAB hanno indicato che HuR sposta dal nucleo dei astrocytes nella lesione acuta della colonna vertebrale di malattie dello SNC e colpo. Egualmente hanno indicato che sposta dal nucleo nel microglia nel ALS di malattia dello SNC o nella sclerosi laterale amiotrofica cronico.

D'importanza, il monomero HuR non può passare attraverso la busta nucleare che funge da barriera regolatrice della membrana fra il nucleo ed il citoplasma. Soltanto dimeri di HuR -; composto dall'accoppiamento di due singole molecole di HuR -; possa spostare dal nucleo a citoplasma.

Questa conoscenza ha permesso la ricerca di collaborazione tramite la ricerca del sud, di Birmingham, dell'Alabama e di UAB, facendo uso della selezione di alto-capacità di lavorazione, per identificare la piccola droga SRI-42127 della molecola che inibisce la dimerizzazione di HuR.

Nello studio corrente, re, Nabors, Natalia Filippova, il Ph.D. ed i colleghi di UAB hanno provato la pertinenza biologica di SRI-42127, facendo uso del lipopolysaccharide, o i LPS, per attivare le celle glial per iniziare la cascata infiammatoria. I ricercatori di UAB hanno trovato che il trattamento con SRI-42127 ha soppresso lo spostamento di HuR dal nucleo al citoplasma in celle glial LPS-attivate, sia nella cultura del tessuto che in mouse. SRI-42127 egualmente ha attenuato significativamente la produzione dei mediatori proinflammatory, compreso le citochine IL1β, IL-6, TNF-α e iNOS e i chemokines CXCL1 e CCL2.

Ancora, SRI-42127 ha soppresso l'attivazione microglial nei cervelli del mouse ed ha attenuato l'assunzione dei neutrofili e dei monociti della immune-cella nello SNC dall'esterno della barriera ematomeningea. Una tal entrata dei neutrofili e dei monociti può esacerbare l'infiammazione nel cervello o nel midollo spinale. Riassumendo, SRI-42127 ha penetrato la barriera ematomeningea e rapidamente ha soppresso le risposte neuroinflammatory.

“I nostri risultati,„ re e Nabors hanno detto, “il ruolo critico di HuR della sottolineatura nella promozione l'attivazione glial e del potenziale per SRI-42127 ed altri inibitori di HuR trattare le malattie neurologiche determinate da questa attivazione.„

Nel lavoro non pubblicato in collaborazione con Robert Sorge, Ph.D., professore associato nel dipartimento della psicologia, istituto universitario di UAB delle arti e delle scienze, re e Nabors hanno trovato gli effetti benefici di potenziale di SRI-42127 per diminuire il dolore neuropatico, una circostanza che è avviata dal neuroinflammation indotto microglial. “Questo sarebbe un approccio dell'non opioide a trattare il dolore,„ hanno detto.

Tutti i trattamenti clinici potenziali futuri richiederanno la finezza.

“L'ottimizzazione terapeutica del glia nella malattia dello SNC è un gioco di destrezza poiché queste celle egualmente esercitano neuroprotective e neuroplastic effettua, secondo la fase di ripristino dalla lesione dello SNC o fase della malattia neurodegenerative,„ re e Nabors hanno detto. “Nelle fasi iniziali dopo la lesione del midollo spinale, il trauma cranico traumatico o il colpo, l'attivazione pro-infiammatoria del glia peggiora la lesione secondaria del tessuto ed avvia le vie di dolore neuropatico cronico, contrariamente alle fasi più croniche dove il glia diventa protettivo. Nei trattamenti neurodegenerative gradisca il ALS ed Alzheimer, glia egualmente svolge i ruoli cambianti nel corso della malattia.„

I co-author con re, Nabors e Filippova nello studio corrente, “SRI-42127, un piccolo inibitore novello della molecola del regolatore HuR del RNA, potente attenua l'attivazione glial in un modello del neuroinflammation lipopolysaccharide indotto,„ sono Rajeshwari Chellappan, Abhishek Guha, si di Ying, Thaddaeus Kwan, Xiuhua Yang, Anish S. Myneni, Shriya Meesala e Ashley S. Harms, dipartimento di UAB della neurologia.

Il supporto è venuto dagli istituti nazionali delle concessioni NS092651 e NS111275-01 di salubrità e dal dipartimento degli Stati Uniti della concessione BX001148 di affari di veterani.

Nella loro collaborazione lunga, re e Nabors hanno usato il glioblastoma, un tumore al cervello primario, come modello di malattia per studiare HuR perché molti dei fattori che guidano il neuroinflammation egualmente promuovono la crescita di glioblastoma. Nabors ha messo a fuoco sui beni tumore-soppressivi di SRI-42127 e del suo uso potenziale nel trattamento del glioblastoma e di altri cancri.

Source:
Journal reference:

Chellappan, R., et al. (2021) SRI-42127, a novel small molecule inhibitor of the RNA regulator HuR, potently attenuates glial activation in a model of lipopolysaccharide-induced neuroinflammation. Glia. doi.org/10.1002/glia.24094.