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A droga pequena da molécula pode atenuar os disparadores do neuroinflammation, mostras pré-clínicas do estudo

Neuroinflammation pode agravar resultados no curso, na lesão cerebral traumático, ou no ferimento da medula espinal, assim como acelera doenças neurodegenerative como o ALS, o Parkinson, ou o Alzheimer. Isto sugere que isso limitar o neuroinflammation possa representar uma aproximação nova prometedora para tratar as doenças neurológicas e a dor neuropathic que são conduzidas pelo neuroinflammation.

Em um estudo pré-clínico publicado no jornal Glia, o rei de Peter, M.D., e Burt Nabors, M.D., mostram que sua droga pequena da molécula, SRI-42127, pode potently atenuar os disparadores do neuroinflammation. Estas experiências em culturas celulares e em ratos glial abrem agora a porta a testar SRI-42127 nos modelos de ferimento neurológico agudo e crônico.

As pilhas de Glial são as pilhas não-neuronal do sistema nervoso central ou do CNS, esse apoio da ajuda e protegem os neurônios. Um dos tipos, microglia, é os macrófagos do cérebro que respondem a ferimento ou à infecção. O “Microglia e o astroglia são pilhas chaves no sistema nervoso central que -; quando ativado -; conduza o neuroinflammation segregando mediadores inflamatórios tóxicos, incluindo cytokines e chemokines, o” rei e Nabors disseram.

O rei e Nabors, ambos os professores na universidade de Alabama no departamento de Birmingham da neurologia, colaboraram por 25 anos para estudar os mecanismos que provocam o neuroinflammation e o papel do neuroinflammation em ferimento neurológico, na doença degenerativo, e no cancro.

Dizem construções actuais deste estudo em seus resultados prévios que as pilhas do microglia e do astroglia confiam em uma proteína RNA-obrigatória chave chamada HuR que protege o mensageiro RNAs que codifica mediadores inflamatórios da degradação e promove sua tradução em proteínas.

Neuroinflammation ocorre quando o microglia ativado e os astrocytes no cérebro ou na coluna espinal segregam cytokines e chemokines como IL1β, IL-6, TNF-α, iNOS, CXCL1, e CCL2. O mensageiro RNAs para aquelas proteínas pro-inflamatórios da sinalização contem a adenina e elementos uridine-ricos, ou AREs, que governam sua expressão.

O rei, Nabors, e os colegas de UAB têm mostrado previamente esse HuR, uma proteína do regulador do RNA que ligasse a AREs, jogam um papel positivo principal em regular a produção inflamatório do cytokine, fazendo lhe um ponto de controle principal no neuroinflammation.

HuR concentra-se normalmente nos núcleos de pilhas glial. Contudo, quando as pilhas glial são activadas, HuR translocates fora do núcleo e no citoplasma da pilha, onde pode impulsionar a produção de cytokines e de chemokines neuroinflammatory.

Nos trabalhos anteriores, os pesquisadores de UAB mostraram que HuR translocates fora do núcleo dos astrocytes no ferimento agudo da coluna espinal das doenças do CNS, e curso. Igualmente mostraram que translocates fora do núcleo no microglia no ALS crônico da doença do CNS ou na esclerose de lateral amyotrophic.

Importante, o monómero HuR não pode passar através do envelope nuclear que actua como uma barreira reguladora da membrana entre o núcleo e o citoplasma. Somente dímero de HuR -; compo pelo acoplamento de duas únicas moléculas de HuR -; possa translocate do núcleo ao citoplasma.

Este conhecimento permitiu a pesquisa colaboradora pela pesquisa do sul, de Birmingham, de Alabama, e de UAB, usando a selecção da alto-produção, para identificar a droga pequena SRI-42127 da molécula que inibe o dimerization de HuR.

No estudo actual, os colegas do rei, do Nabors, da Natalia Filippova, do Ph.D., e do UAB testaram a importância biológica de SRI-42127, usando o lipopolysaccharide, ou os LPS, para activar pilhas glial para iniciar a cascata inflamatório. Os pesquisadores de UAB encontraram que o tratamento com SRI-42127 suprimiu a translocação de HuR do núcleo ao citoplasma em pilhas glial LPS-ativadas, na cultura do tecido e nos ratos. SRI-42127 igualmente atenuou significativamente a produção de mediadores proinflammatory, incluindo os cytokines IL1β, IL-6, TNF-α e iNOS, e os chemokines CXCL1 e CCL2.

Além disso, SRI-42127 suprimiu a activação microglial em cérebros do rato, e atenuou o recrutamento de neutrófilo e de monocytes da imune-pilha no CNS fora da barreira do sangue-cérebro. Tal entrada dos neutrófilo e dos monocytes pode agravar a inflamação no cérebro ou na medula espinal. Em resumo, SRI-42127 penetrou a barreira do sangue-cérebro e suprimiu rapidamente respostas neuroinflammatory.

“Nossos resultados,” o rei e Nabors disseram, do “o papel crítico de HuR relevo em promover a activação glial e o potencial para SRI-42127 e outros inibidores de HuR tratar as doenças neurológicas conduzidas por esta activação.”

No trabalho não-publicado em colaboração com Robert Sorge, Ph.D., professor adjunto no departamento de psicologia, faculdade de UAB das artes e das ciências, rei e Nabors encontraram efeitos benéficos do potencial de SRI-42127 para reduzir a dor neuropathic, uma circunstância que fosse provocada pelo neuroinflammation microglial-induzido. “Esta seria uma aproximação do não-opiáceo a tratar a dor,” disseram.

Todos os tratamentos clínicos potenciais futuros exigirão a fineza.

“A escolha de objectivos terapêutica do glia na doença do CNS é um exercicio de equilibrio desde que estas pilhas igualmente exercem neuroprotective e neuroplastic efectua, segundo a fase de recuperação de ferimento do CNS ou fase da doença neurodegenerative,” o rei e Nabors disseram. “Nas fases iniciais após ferimento da medula espinal, a lesão cerebral traumático ou o curso, a activação pro-inflamatório do glia agrava ferimento secundário do tecido e provoca caminhos da dor neuropathic crônica, em contraste com as fases mais crônicas onde o glia se torna protector. Em processos neurodegenerative goste do ALS e Alzheimer, glia igualmente joga papéis em mudança durante a doença.”

Os co-autores com rei, Nabors, e Filippova no estudo actual, “SRI-42127, um inibidor pequeno novo da molécula do regulador HuR do RNA, atenuam potently a activação glial em um modelo do neuroinflammation lipopolysaccharide-induzido,” são Rajeshwari Chellappan, Abhishek Guha, si de Ying, Thaddaeus Kwan, Xiuhua Yang, Anish S. Myneni, Shriya Meesala, e Ashley S. Prejuízo, departamento de UAB da neurologia.

O apoio veio dos institutos nacionais das concessões NS092651 e NS111275-01 da saúde, e do departamento dos Estados Unidos da concessão BX001148 dos casos de veteranos.

Em sua colaboração longa, o rei e Nabors usaram o glioblastoma, um cancro cerebral preliminar, como um modelo da doença para estudar HuR porque muitos dos factores que conduzem o neuroinflammation igualmente promovem o crescimento do glioblastoma. Nabors centrou-se sobre as propriedades tumor-supressivos de SRI-42127 e de seu uso potencial no tratamento do glioblastoma e dos outros cancros.

Source:
Journal reference:

Chellappan, R., et al. (2021) SRI-42127, a novel small molecule inhibitor of the RNA regulator HuR, potently attenuates glial activation in a model of lipopolysaccharide-induced neuroinflammation. Glia. doi.org/10.1002/glia.24094.