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La pequeña droga de la molécula puede atenuar los gatillos del neuroinflammation, demostraciones preclínicas del estudio

Neuroinflammation puede empeorar resultados en recorrido, lesión cerebral traumática, o daño de la médula espinal, así como acelera enfermedades neurodegenerative como el ALS, Parkinson, o Alzheimer. Esto sugiere que eso la limitación del neuroinflammation pueda representar una nueva aproximación prometedora para tratar las enfermedades neurológicas y el dolor neuropático que son impulsados por el neuroinflammation.

En un estudio preclínico publicado en el gorrón Glia, el rey de Peter, M.D., y Burt Nabors, M.D., muestran que su pequeña droga de la molécula, SRI-42127, puede potente atenuar los gatillos del neuroinflammation. Estos experimentos en cultivos celulares y ratones glial ahora abren la puerta en la prueba de SRI-42127 en modelos del daño neurológico agudo y crónico.

Las células de Glial son las células no-neuronales del sistema nervioso central o del CNS, ese apoyo de la ayuda y protegen las neuronas. Uno de los tipos, microglia, es los macrófagos del cerebro que responden al daño o a la infección. El “Microglia y el astroglia son células dominantes en el sistema nervioso central que -; cuando está activado -; impulse el neuroinflammation secretando a mediadores inflamatorios tóxicos, incluyendo cytokines y chemokines, el” rey y Nabors dijeron.

El rey y Nabors, ambos profesores en la universidad de Alabama en el departamento de Birmingham de la neurología, han colaborado por 25 años para estudiar los mecanismos que accionan el neuroinflammation y el papel del neuroinflammation en daño neurológico, enfermedad degenerativa, y cáncer.

Dicen emplear actuales de este estudio sus conclusión anteriores que las células del microglia y del astroglia confíen en una proteína ARN-obligatoria dominante llamada HuR que proteja al mensajero RNAs que codifica a mediadores inflamatorios contra la degradación y ascienda su traslación en las proteínas.

Neuroinflammation ocurre cuando el microglia activado y los astrocytes en el cerebro o la olumna espinal secretan cytokines y chemokines como IL1β, IL-6, TNF-α, iNOS, CXCL1, y CCL2. El mensajero RNAs para esas proteínas favorable-inflamatorias de la transmisión de señales contiene la adenina y los elementos uridina-ricos, o AREs, que regulan su expresión.

El rey, Nabors, y los colegas de UAB han mostrado previamente ese HuR, una proteína del regulador del ARN que ata a AREs, desempeña un papel positivo importante en la regulación de la producción inflamatoria del cytokine, haciéndole un punto de mando importante en el neuroinflammation.

HuR concentra normalmente en los núcleos de células glial. Sin embargo, cuando se activan las células glial, HuR desplaza fuera del núcleo y en el citoplasma de la célula, donde puede reforzar la producción de cytokines y de chemokines neuroinflammatory.

En trabajo previo, los investigadores de UAB mostraron que HuR desplaza fuera del núcleo de astrocytes en el daño agudo de la olumna espinal de las enfermedades del CNS, y recorrido. También mostraron que desplaza fuera del núcleo en microglia en el ALS de la enfermedad del CNS o la esclerosis lateral amiotrófica crónico.

Importantemente, el monómero HuR no puede pasar a través del envolvente nuclear que actúa como barrera reguladora de la membrana entre el núcleo y el citoplasma. Solamente dimeros de HuR -; compuesto por el acoplamiento de dos únicas moléculas de HuR -; pueda desplazar de núcleo al citoplasma.

Este conocimiento permiso la investigación colaborativa por la investigación meridional, de Birmingham, de Alabama, y de UAB, usando la investigación de la alto-producción, para determinar la pequeña droga SRI-42127 de la molécula que inhibe la dimerización de HuR.

En el estudio actual, los colegas del rey, de Nabors, de Natalia Filippova, del Ph.D., y de UAB probaron la importancia biológica de SRI-42127, usando el lipopolysaccharide, o LPS, para activar las células glial para iniciar la cascada inflamatoria. Los investigadores de UAB encontraron que el tratamiento con SRI-42127 suprimió el desplazamiento de HuR del núcleo al citoplasma en células glial LPS-activadas, en cultura del tejido y en ratones. SRI-42127 también atenuó importante la producción de mediadores proinflammatory, incluyendo los cytokines IL1β, IL-6, TNF-α e iNOS, y los chemokines CXCL1 y CCL2.

Además, SRI-42127 suprimió la activación microglial en cerebros del ratón, y atenuó el reclutamiento de los neutrófilos y de los monocitos de la inmune-célula en el CNS desde fuera de la barrera hematoencefálica. Tal asiento de neutrófilos y de monocitos puede exacerbar la inflamación en el cerebro o la médula espinal. En resumen, SRI-42127 penetró la barrera hematoencefálica y suprimió rápidamente reacciones neuroinflammatory.

“Nuestras conclusión,” el rey y Nabors dijeron, “el papel crítico de HuR del caracter de subrayado en ascender la activación glial y el potencial para SRI-42127 y otros inhibidores de HuR de tratar las enfermedades neurológicas impulsadas por esta activación.”

En trabajo inédito en colaboración con Roberto Sorge, Ph.D., profesor adjunto en el departamento de la psicología, universidad de UAB de artes y de ciencias, rey y Nabors han encontrado efectos beneficiosos del potencial de SRI-42127 para reducir el dolor neuropático, una condición que es accionada por el neuroinflammation microglial-inducido. “Esto sería una aproximación del no-opiáceo a tratar dolor,” dijeron.

Cualquier tratamiento clínico potencial futuro requerirá delicadeza.

El “alcance terapéutico del glia en enfermedad del CNS es un ejercicio de equilibrio puesto que estas células también ejercen neuroprotective y neuroplastic efectúa, dependiendo de la fase de la recuperación del daño del CNS o escenario de la enfermedad neurodegenerative,” el rey y Nabors dijeron. “En las fases iniciales después del daño de la médula espinal, de la lesión cerebral traumática o del recorrido, la activación favorable-inflamatoria del glia empeora daño secundario del tejido y acciona caminos del dolor neuropático crónico, en contraste con las fases más crónicas donde el glia llega a ser protector. En procesos neurodegenerative tenga gusto del ALS y Alzheimer, glia también desempeña papeles cambiantes durante el curso de la enfermedad.”

Los co-autores con el rey, Nabors, y Filippova en el estudio actual, “SRI-42127, un pequeño inhibidor nuevo de la molécula del regulador HuR del ARN, potente atenúan la activación glial en un modelo del neuroinflammation lipopolysaccharide-inducido,” son Rajeshwari Chellappan, Abhishek Guha, Ying Si, Thaddaeus Kwan, Xiuhua Yang, Anish S. Myneni, Shriya Meesala, y Ashley S. Harms, departamento de UAB de la neurología.

El apoyo vino de los institutos nacionales de las concesiones NS092651 y NS111275-01 de la salud, y del departamento de Estados Unidos de la concesión BX001148 de los asuntos de veteranos.

En su colaboración larga, el rey y Nabors han utilizado el glioblastoma, un cáncer de cerebro primario, como modelo de la enfermedad para estudiar HuR porque muchos de los factores que impulsan el neuroinflammation también ascienden incremento del glioblastoma. Nabors se ha centrado en las propiedades tumor-represivas de SRI-42127 y de su uso potencial en el tratamiento del glioblastoma y de otros cánceres.

Source:
Journal reference:

Chellappan, R., et al. (2021) SRI-42127, a novel small molecule inhibitor of the RNA regulator HuR, potently attenuates glial activation in a model of lipopolysaccharide-induced neuroinflammation. Glia. doi.org/10.1002/glia.24094.