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Revisão de características clínicas e virais de COVID-19, de patogénese, e de genética

A manifestação da doença 19 do coronavirus (COVID-19), que é causado pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), é considerada ser praga do século o terceiro. COVID-19 foi declarado como a sexta emergência interessada internacional da saúde pública pela Organização Mundial de Saúde (WHO) o 30 de janeiro de 2020. O 27 de setembro de 2021, a pandemia COVID-19 reivindicou as vidas sobre de 4,75 milhões.

Estudo: Base genética humana da doença 2019 do coronavirus. Crédito de imagem: Naty.M/Shutterstock.com

Sendo altamente heterogênea, a severidade de COVID-19 é relacionada a diversos factores tais como a eficácia da quarentena, a factores dos cuidados médicos, às normas sociais, às políticas do governo, às práticas culturais, à economia, às características virais, à poluição, ao clima, e aos factores anfitrião-associados. Para factores anfitrião-associados, independentemente da idade, as doenças pre-existentes, o fumo, a charneca inicial, e as vacinações precedentes igualmente contribuem à severidade e à susceptibilidade de um indivíduo de COVID-19. As diferenças a nível genético podem igualmente ser um factor que impacte diferenças na susceptibilidade e na severidade dos indivíduos que sofrem de COVID-19.

Um artigo de revisão novo publicado na transdução do sinal da natureza e terapia visada investigou as características clínicas e virais, a patogénese, assim como a base genética humana associada com o COVID-19. Este estudo focaliza primeiramente no protector e arrisca efeitos das variações de genes relativos COVID-19 tais como o gene deconversão (ACE) da enzima, o gene deconversão da enzima 2 (ACE2), do ABO grupos sanguíneos, o gene do serine 2 do protease da transmembrana (TMPRSS2), e os genótipo de HLA.

Características clínicas de COVID-19

COVID-19 é heterogêneo e associado com uma vasta gama de características clínicas. Aqueles que são contaminadas com SARS-CoV-2 podem experimentar uma vasta gama de efeitos que incluem assintomática, moderado, severo, aos estados críticos. Os sintomas os mais comuns associados com a infecção COVID-19 são febre, cheiro e deficiência orgânica do gosto, dispnéia, fadiga, incómodo da caixa, myalgia, anorexia, dor de cabeça, náusea, diarreia ou vômito, congestão nasal, incómodo abdominal, e hemoptise.

Os pacientes com formulários severos de COVID-19 podem desenvolver a pneumonia que pode mais conduzir à síndrome de aflição respiratória aguda (ARDS) ou à falha múltipla do órgão. Além disso, além do que a afectação das vias respiratórias, COVID-19 pode igualmente causar dano ao coração, aos rins, aos vasos sanguíneos, ao aparelho (GI) gastrointestinal, ao fígado, à pele, e ao sistema nervoso.

Anomalias comuns do laboratório que foram encontradas nos pacientes COVID-19 incluem a proteína C-reactiva aumentada, o D-dímero, a glicose, a aminotransferase do aspartato, o troponin, a aminotransferase da alanina, o procalcitonin, a bilirrubina total, a quinase da creatina, e a creatinina, junto com a albumina diminuída. Adicionalmente, encontrou-se que havia um aumento ou uma diminuição no nível de desidrogenase, de neutrófilo, de linfócitos, de plaqueta, e de leucócito do lactato nos pacientes COVID-19.

As varreduras do tomografia computorizada (CT) da caixa são executadas frequentemente para determinar o início da pneumonia e para determinar a severidade da pneumonia viral.

O micróbio patogénico SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 é envolvido, não-segmentado, o vírus único-encalhado positivo-sentido do ácido ribonucléico (RNA) que consiste em 29.903 nucleotides em seu genoma. SARS-CoV-2 pertence ao género Betacoronavirus da família de Coronaviridae. É 5' tampado e 3' polyadenylated.

O genoma de SARS-CoV-2 consiste em quadros de leitura abertos (ORF). ORF1a e ORF1b codificam proteínas não-estruturais, quando o ORFs restante codificar para proteínas estruturais e acessórias.

As proteínas estruturais de SARS-CoV-2 incluem o ponto (s), envelope (e), membrana (M), e nucleocapsid (N) proteínas. As proteínas de S, de M, e de E compo o envelope viral, quando o papel da proteína de N for encapsular o genoma viral.

O envelope viral compreende um bilayer do phospholipid que consiste em phospholipids e em colesterol. A presença destes componentes no envelope viral faz suscetível aos detergentes, ao calor seco, e aos solventes orgânicos.

A transmissão de SARS-CoV-2 ocorre através dos vários caminhos tais como as gotas, o contacto directo, o aerossol, os transplacental, e rotas fecal-orais. As gotas pequenas que carregam SARS-CoV-2 podem viajar dez dos medidores e permanecer por vários dias viáveis e infecciosas.

Variações transformadas de SARS-CoV-2

Os relatórios sugeriram desde maio de 2021 que as variações de SARS-CoV-2 que circulavam no mundo inteiro B.1.617.2, B.1.526, B.1.1.7, e P.1 incluídos. A variação B.1.1.7 primeiramente foi detectada em setembro de 2020 no Reino Unido e encontrada para conter 21 mutações diferentes em seu genoma.

Duas das mutações as mais proeminentes da proteína de S envolvem a substituição de N501Y e a mutação del69-70. A substituição de N501Y causa uma mudança conformational no domínio receptor-obrigatório (RBD) e pode aumentar a taxa de fatalidade. A mutação del69-70 conduziu à falha do alvo do S-gene. Outras duas substituições da proteína de S, L452R em B.1.617.2 e E484K em B.1.1.7, podem conduzir aos efeitos deficientes do anticorpo em casos do alvo.

Patogénese de SARS-CoV-2

A entrada de SARS-CoV-2 dentro da pilha de anfitrião depende de dois factores que incluem o reconhecimento do receptor ACE2 a proteína de S e aprontar virais da proteína de S por TMPRSS2. A subunidade S1 da proteína de S liga ao receptor ACE2, que é seguido pela segmentação proteolytic no local S1/S2 por TMPRSS2. A segmentação pode igualmente ser causada pelo furin e pelas proteínas da catepsina.

A segmentação conduz à formação dos domínios S1 e S2 separados. O receptor neuropilin-1 da superfície da pilha (NRP1) liga ao local da segmentação do S1 e igualmente ajuda no isolamento de S2 do S1. A subunidade S2 submete-se então a uma mudança conformational que conduza subseqüentemente à fusão do anfitrião e das membranas virais, assim negociando a entrada do vírus no anfitrião.

O sistema do renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) é um sistema complexo que seja responsável para manter o balanço ACE/ACE2 nos seres humanos. Overactivation dos RAAS pode igualmente ser considerado uma alteração pathophysiological importante que ocorra durante COVID-19.

Immunopathogenesis de SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 é sabido para activar as respostas imunes adquiridas e inatas. Além disso, causa as tempestades do cytokine, que são respostas inflamatórios descontroladas causadas por níveis elevados de cytokines de circulação.

SARS-CoV-2 é detectado através dos testes padrões moleculars micróbio-associados (PAMPs) pelos receptors do reconhecimento de padrões (PRRs). O reconhecimento do vírus conduz à activação de um caminho da sinalização que faça com finalmente que as pilhas imunes inatas liberem mediadores inflamatórios.

No caso da imunidade adquirida, o vírus visa a proteína do ponto CD147 do linfócito de T. O vírus liga com classe me e II moléculas de MHC e é apresentado às T-pilhas CD8 e CD4.

A geração de cytokines e de mediadores proinflammatory é causada pelas T-pilhas CD4 que ajudam a activar outras pilhas imunes. as B-pilhas são activadas directamente por SARS-CoV-2 e produzem os anticorpos de G que igualmente aumentam a geração de cytokines proinflammatory.

A tempestade do cytokine causa dano de tecido, a deficiência orgânica do corpo, e finalmente a morte extensivos. Os estudos recentes encontraram que fora de todos os cytokines inflamatórios, o interleukin 6 (IL-6) jogou um maior protagonismo na revelação de tempestades do cytokine. Assim, concluiu-se por muitos pesquisadores que SARS-CoV-2 causa um chemokine, um pouco do que um cytokine, tempestade.

Genes dos locus autosomal que são associados com o COVID-19

2q24.2 e interferona-induzidos com o gene do domínio 1 do helicase C (IFIH1)

A proteína IFIH1 é um PRR que seja sabido para provocar a imunidade inata assim como a proteína antivirosa mitocondrial. A variação rs1990760 (p.Ala946Thr) do gene IFIH1 foi encontrada para correlacionar positivamente com a expressão aumentada do gene Se-induzido viral dos genes de resistência e do IFIH1. Assim, o T-alelo rs1990760 é capaz de fornecer a resistência a COVID-19 a seus portadores.

3p21.31

O conjunto do gene 3p21.31 compreende a transcrição do zíper da leucina factor-como 1 gene (LZTFL1), o gene do membro 20 da família 6 da proteína de portador do solute (SLC6A20), o FYVE e o gene autophagy do adaptador 1 do domínio da enrolado-bobina (FYCO1), o gene do receptor 1 do chemokine do motivo de X-C (XCR1), o gene do receptor 6 do chemokine do motivo de C-X-C (CXCR6), e o gene do receptor 9 do chemokine do motivo do centímetro cúbico (CCR9). Este conjunto é suscetível à falha respiratória devido a COVID-19 e é igualmente responsável para as infecções COVID-19 severas.

6p21.3 e genótipo de HLA

O sistema de HLA compreende aproximadamente 27.000 alelos. As diferenças genéticas entre subtipos do gene de HLA podem alterar o processo de infecção viral.

Determinados genes de HLA são considerados ser apresentadores fortes, visto que outro são apresentadores fracos julgados. Os genomas dos indivíduos que compreendem os apresentadores fracos são suscetíveis a COVID-19, quando os apresentadores fortes fornecerem a protecção contra COVID-19. As diferenças em genes de HLA podem igualmente ajudar a determinar a severidade de COVID-19 baseado nos genes que estam presente em indivíduos diferentes.

9q34.2 e o ABO, o alfa 1-3-N-acetylgalactosaminyltransferase e o gene 1-3-galactosyltransferase alfa (ABO)

Os grupos sanguíneos de A, de B, e de O são conhecidos para possuir os antígenos de A, de B, e de H, respectivamente. O gene da codificação do antígeno compreende alelos de A, de B, e de O e é expressado em quatro fenótipos genéticos.

A susceptibilidade e a sobrevivência a COVID-19 podem ser relacionadas aos grupos sanguíneos do ABO. Os indivíduos com tipo de sangue de A têm um risco mais alto de infecção, quando aqueles com sangue de O forem associados com a melhor protecção contra COVID-19.

11p15.5 e o gene interferona-induzido da proteína 3 da transmembrana (IFITM3)

O IFITM3 compreende o C-alelo rs12252 que pode ser relacionado à severidade da doença nos pacientes COVID-19. O Um-alelo rs34481144 próximo causa o methylation do promotor IFITM3 que, por sua vez, diminui a expressão do RNA de mensageiro (mRNA) nas T-pilhas CD8 e aumenta assim a susceptibilidade a COVID-19.

12q24.33 e o gene do golgin A3 (GOLGA3)

O gene GOLGA3 é sabido para codificar a proteína complexo-associada de Golgi que participa no apoptosis, no posicionamento de Golgi, no transporte da proteína, e no spermatogenesis. GOLGA3 pode contribuir à severidade COVID-19 influenciando interacções entre SARS-CoV-2 e os caminhos imunes inatos.

13q12.3 e o gene alto da caixa de grupo 1 da mobilidade (HMGB1)

O gene HMGB1 codifica uma proteína obrigatória do ADN, que possa aumentar a susceptibilidade COVID-19 induzindo a tempestade do cytokine e a expressão de ACE2 em pilhas epiteliais alveolares.

15q26.1 e o gene de FURIN

O gene de FURIN codifica um convertase da proteína que cause a segmentação da proteína de SARS-CoV-2 S em duas subunidades, S1 e S2. A subunidade S2 então faz com que a fusão ocorra no meio do viral e hospeda as membranas, assim trazendo sobre a infecção.

17q23.3 e o gene de ACE

A inserção do elemento de Alu no intron 16 de ACE conduz à gordura da proteína e a uma perda de domínio activo da proteína no Eu-alelo de ACE, quando nenhum tal efeito ocorrer no D-alelo de ACE. A variabilidade de ACE é determinada pela variação de ACE I/D em populações gerais. As taxas da recuperação e da predominância de COVID-19 igualmente dependem da relação da freqüência do alelo de ACE I/D, assim como das variações geográficas da variação de ACE I/D.

19q13.32 e o gene do apolipoprotein E (APOE)

O gene de APOE compreende três alelos comuns de ε2, de ε3, e de ε4. Os indivíduos que são homozygous para APOE ε4 foram encontrados para ter duas vezes o risco de ter COVID-19. O genótipo homozygous de APOE ε4ε4 é associado com um risco mais alto de ter COVID-19 severo devido aos caminhos proinflammatory e à função da lipoproteína que obtem afetada.

21q22.3 e o gene TMPRSS2

As variações do gene de TMPRSS2 jogam um papel importante em determinar a polarização relativa às diferenças entre os sexos da susceptibilidade COVID-19 e da severidade. As três variações as mais comuns são rs61299115, rs4303794, e rs11088551. Estas variações têm uma alta freqüência na população geral, quando sua freqüência for muito mais baixa na população de Ásia Oriental.

Genes dos locus de X ou de Y associados com o COVID-19

Polarização de género de COVID-19

De acordo com a teoria de Leon, a inactivação do cromossomo x (XCI) ocorre nas fêmeas no final da fase do blastocyst. O processo completo da inactivação é controlado dois pela não-codificação RNAs que condensa um cromossoma de X em uma estrutura compacta conhecida como o corpo de Barr e mantem um outro cromossoma de X activo. Poucos dos genes X-ligados são capazes do escape do XCI.

O escape do XCI pode ser variável nos indivíduos porque algumas pilhas expressam a cópia materna quando outro expressarem a cópia paterno. A presença de toda a variação anormal do gene é contorneada nas fêmeas; contudo, nos homens, são expressados fenotìpica. Isto explica o relacionamento entre SARS-CoV-2 e polarização de género.

Xp22.2 e o gene TLR7

O gene TLR7 codifica para Pedágio-como os receptors que são responsáveis para o reconhecimento e a resposta do antiviral contra SARS-CoV-2. Os estudos indicam que a emergência da perda de variações (LOF) da função no gene TLR7 pode conduzir à susceptibilidade aumentada a COVID-19.

Xp22.22 e o gene ACE2

O gene ACE2 codifica um carboxydipeptidase do dipeptidyl que contem um peptide de sinal do N-terminal e uma corrente alternada - terminal collectrin-como o domínio. A geração das variações ACE2 conduz à alteração na susceptibilidade COVID-19, assim como à mortalidade.

A expressão heterogênea de ACE2 em grupos étnicos diferentes pode igualmente ser responsável para reacções diferenciais da população a COVID-19. Além disso, a expressão ACE2 pode ser aumentada no XCI enviesado devido das fêmeas, que poderia explicar a severidade mais baixa de COVID-19 nas fêmeas em relação aos homens.

Xq12 e o gene do receptor do andrógeno (AR)

O elemento obrigatório da AR é uma parte importante do promotor TMPRSS2 onde o emperramento do andrógeno e o regulamento transcricional ocorrem. A variação do comprimento do gene da AR é associada com o COVID-19 mais severo nos homens.

Conclusão

SARS-CoV-2 continua a contaminar no mundo inteiro e causar as mortes de muitos indivíduos. Conseqüentemente, o conhecimento sobre o relacionamento entre COVID-19 e a polarização genética do anfitrião pode ajudar a indicar biomarkers para os indivíduos que estão em um risco elevado de experimentar os efeitos severos de COVID-19.

Esta informação pode igualmente ajudar a fornecer alvos terapêuticos potenciais. A selecção em grande escala de drogas potenciais assim como de estudos terapêuticos experimentais ajudará na revelação de uma droga ou de um repurposing novo de uma droga existente para o tratamento de COVID-19.

Journal reference:
  • Deng, H., Yan, X., & Yuan, L. (2021). Human genetic basis of coronavirus disease 2019. Nature Signal Transduction and Targeted Therapy 6(344). doi:10.1038/s41392-021-00736-8.
Suchandrima Bhowmik

Written by

Suchandrima Bhowmik

Suchandrima has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Microbiology and a Master of Science (M.Sc.) degree in Microbiology from the University of Calcutta, India. The study of health and diseases was always very important to her. In addition to Microbiology, she also gained extensive knowledge in Biochemistry, Immunology, Medical Microbiology, Metabolism, and Biotechnology as part of her master's degree.

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