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Caspase-11 identificato come regolatore di patologia infiammatoria nelle infezioni SARS-CoV-2

I nuovi risultati identificano CASP4/11 come nocivo ad infiammazione e ad associato coagulopathy con l'infezione di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2). I ricercatori riconoscono CASP4/11 come obiettivo di promessa per il trattamento ed impedire della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus causata da SARS-CoV-2, in base agli studi nei modelli del mouse. Egualmente suggeriscono CASP4 come biomarcatore per identificare COVID-19 severo e la mortalità relativa.

Studio: Caspase-4/11 esacerba la severità di malattia nellStudio: Caspase-4/11 esacerba la severità di malattia nell'infezione SARS-CoV-2 promuovendo l'infiammazione e la trombosi. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock

Una versione della pubblicazione preliminare dello studio è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Sfondo

L'infezione SARS-CoV-2 progredisce in COVID-19 induce le risposte iper-infiammatorie, compreso la tempesta di citochina nei polmoni e negli organi supplemento-polmonari in casi gravi.

Ulteriormente, le complicazioni thromboembolic causano l'infarto miocardico, il colpo e l'embolia polmonare - marchi di garanzia di COVID-19 severo. La formazione degli emboli è iniziata dal Fattore di von Willebrand (VWF), una glicoproteina è rilasciata dalle celle endoteliali nocive ed i megacariociti.

Sensori cellulari dell'infezione, quali i ricevitori del tipo di tributo del ricevitore 2 (TLR2), del lectin di tipo C e il NLRP3 inflammasome, induzione di grilletto e secrezione delle citochine nelle infezioni SARS-CoV-2. I mediatori infiammatori IL-6, CXCL1, IL-1α, IL-1β ed il tipo interferoni di I, tra altre citochine, contribuiscono alla patologia mediata SARS-CoV-2.

Caspases è una famiglia delle proteasi della cisteina che specificamente fendono i loro substrati sul lato del C-terminale dei residui dell'acido aspartico e dei ruoli essenziali del gioco nella morte programmata delle cellule. CASP11 è una proteina murina e caspase-4 umano (CASP4) è il suo analogo umano che video l'alta omologia.

CASP4/11 è una componente inflammasome non canonica con le funzioni multiple che devono ancora completamente essere caratterizzate. Un ruolo principale è la fenditura del GSDMD, che direttamente è compreso nella lisi delle cellule e nella morte (pyroptosis).

Il ruolo di CASP4/11 nelle infezioni virali è inesplorato. Nello studio corrente, i ricercatori hanno studiato il ruolo di un membro importante (indotto nella risposta) del inflammasome non canonico, di caspase-11 (CASP11) e del suo effettore a valle Gasdermin la D (GSDMD) nella severità di infezione SARS-CoV-2 e di malattia facendo uso dei modelli knockout del mouse e di SARS-CoV-2 mouse-adattato.

Risultati di studio

I ricercatori hanno utilizzato SARS-CoV-2 lo sforzo mouse-adattato MA10, che manca degli adattamenti d'attenuazione della cultura del tessuto presenti nelle azioni del virus sviluppato nelle celle di Vero standard più comunemente usate. L'esteso regime di depurazione impiegato in questo studio raggiunge la patogenicità misurabile in mouse C57BL/6 ed infetta gli animali knockout (KO) del gene per in vivo lo studio. Quindi, questo studio è la prima in vivo ricerca su SARS-CoV-2 negli animali specifici di KO.

Poiché CASP4/11 è espresso debolmente o assente in celle di riposo, è identificato facilmente dalle nelle risposte indotte da agente. Durante l'infezione SARS-CoV-2, l'espressione CASP4/11 è elevata nei polmoni dei mouse e degli esseri umani. L'elevazione egualmente correla con la severità di malattia in esseri umani.

Mentre la carenza Casp11 diminuisce la severità di malattia in mouse di SARS-CoV-2-infected, è trovato che questa funzione non è mediata dall'effettore a valle GSDMD. In generale, i ricercatori hanno dimostrato che la perdita di CASP11 - ma non di GSDMD - impedisce COVID-19 severo senza pregiudicare la replica o lo spazio del virus.

Esaminando gli effetti trascrizionali globali di CASP11 e di GSDMD nel polmone durante le infezioni SAR-CoV 2, i ricercatori hanno trovato che CASP11 gestisce un sottoinsieme specifico delle risposte infiammatorie durante l'infezione SARS-CoV-2. I ricercatori hanno infettato i mouse del PESO, di Casp11-/- e di Gsdmd-/- ed hanno eseguito il RNA che ordina sul RNA del polmone ad un'post-infezione dei due giorni.

I ricercatori hanno cercato i mediatori infiammatori specifici in risposta all'infezione SARS-CoV-2 in vivo e in vitro esaminando le sezioni del polmone dei mouse infettati e depurando i macrofagi dai mouse di KO e li hanno infettati con loro SARS-CoV-2 MA10. Hanno confermato che CASP11 è un regolatore cellulare importante delle citochine specifiche e dei chemokines, compreso CXCL1 e IL-1b.

Più ulteriormente, dei 236 geni più downregulated in polmoni di Casp11-/-, i ricercatori hanno trovato un arricchimento notevole delle impronte in relazione con il neutrofilo del gene; indicativo di un ruolo importante di CASP11 nell'assunzione e nella funzione del neutrofilo in polmoni durante l'infezione SARS-CoV-2.

Esaminando la sindrome di Raynaud, che è essenziale all'inizio ed alla stabilizzazione dell'embolo, i ricercatori hanno trovato che è regolamentata da CASP11. Quindi, la mancanza di CASP11 aumenta l'integrità vascolare in risposta a SARS-CoV-2.

Questi risultati indicano CASP11 l'omologo, CASP4, possono essere un obiettivo per impedire le complicazioni severe durante il COVID-19 senza compromettere lo spazio virale.

Obiettivo terapeutico possibile e un biomarcatore

I dati clinici disponibili estraenti, i ricercatori hanno scoperto che l'espressione di CASP4 umano in materiale del tampone di prova COVID-19 correla con la severità dell'infezione SARS-CoV-2 ed è elevata nelle sezioni del polmone dei pazienti SARS-CoV-2.

Similmente, il mouse CASP11 upregulated in mouse in risposta a SARS-CoV-2. Lo studio corrente identifica un ruolo importante per il CASP4/11, un membro del inflammasome non canonico.

Questo studio hanno identificato una nuova funzione per CASP11 nella promozione delle vie di coagulazione e la disfunzione endoteliale che piombo agli eventi trombotici.

Traducendo i risultati da questo studio al CASP 11 omologo, CASP4 umano, effetti vantaggiosi può essere raggiunto nel trattamento dell'infezione SARS-CoV-2. I ricercatori egualmente raccomandano che il livello di espressione di CASP4 potrebbe servire plausibilmente da biomarcatore identificare i pazienti COVID-19 che sono probabili soccombere alla malattia severa.

I ricercatori concludono quello che mira a CASP4 da solo possono raggiungere i vantaggi che supereranno e sostituiranno l'amministrazione di tantissimi agenti e anti--thrombotics antinfiammatori determinati dati ai pazienti SARS-CoV-2.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:

Eltobgy, M. et al. (2021) "Caspase-4/11 exacerbates disease severity in SARS-CoV-2 infection by promoting inflammation and thrombosis". bioRxiv.  doi: 10.1101/2021.09.24.461743.

Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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