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Caspase-11 identificado como o regulador da patologia inflamatório nas infecções SARS-CoV-2

Os resultados novos identificam CASP4/11 como prejudicial à inflamação e a associado coagulopathy com infecção do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Os pesquisadores reconhecem CASP4/11 como um alvo prometedor para tratar e impedir a doença 2019 do coronavirus (COVID-19) causada por SARS-CoV-2, com base em estudos em modelos do rato. Igualmente sugerem CASP4 como um biomarker para identificar COVID-19 severo e mortalidade relacionada.

Estudo: Caspase-4/11 agrava a severidade da doença na infecção SARS-CoV-2 promovendo a inflamação e a trombose. Crédito de imagem: Kateryna Kon/ShutterstockEstudo: Caspase-4/11 agrava a severidade da doença na infecção SARS-CoV-2 promovendo a inflamação e a trombose. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock

Uma versão da pré-impressão do estudo está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Fundo

A infecção SARS-CoV-2 progride em COVID-19 induz as respostas hyper-inflamatórios, incluindo a tempestade do cytokine nos pulmões e nos órgãos extra-pulmonars em casos severos.

Adicionalmente, as complicações thromboembolic causam o enfarte do miocárdio, o curso, e o embolismo pulmonar - indicações de COVID-19 severo. A formação dos thrombi é iniciada pelo factor de von Willebrand (VWF), uma glicoproteína são liberados por pilhas endothelial danificadas e os megakaryocytes.

Sensores celulares da infecção, como Pedágio-como os receptors do receptor 2 (TLR2), do lectin do C, e o NLRP3 inflammasome, indução do disparador e secreção dos cytokines nas infecções SARS-CoV-2. Mediadores inflamatórios IL-6, CXCL1, IL-1α, IL-1β, e tipo eu interferonas, entre outros cytokines, contribuo à patologia negociada SARS-CoV-2.

Caspases é uma família dos proteases do cysteine que fendem especificamente suas carcaças no lado do C-terminal de resíduos do ácido aspartic e de papéis essenciais do jogo na morte celular programada. CASP11 é uma proteína murine, e caspase-4 humano (CASP4) é seu analog humano que indica a homologia alta.

CASP4/11 é um componente inflammasome não-canônico com funções múltiplas que devem ser caracterizada ainda inteiramente. Um maior protagonismo é a segmentação do GSDMD, que é envolvido directamente no lysis da pilha e na morte (pyroptosis).

O papel de CASP4/11 em infecções virais é inexplorado. No estudo actual, os pesquisadores investigaram o papel de um membro principal (induzido na resposta) do inflammasome não-canônico, de caspase-11 (CASP11), e de seu effector a jusante Gasdermin D (GSDMD) na severidade da infecção SARS-CoV-2 e da doença usando modelos do rato do KO e SARS-CoV-2 rato-adaptado.

Resultados do estudo

Os pesquisadores utilizaram SARS-CoV-2 a tensão rato-adaptada MA10, que falta as adaptações de atenuação da cultura do tecido actuais nos estoques do vírus crescido nas pilhas padrão as mais de uso geral de Vero. O regime extensivo da purificação empregado neste estudo consegue a parogenicidade mensurável nos ratos C57BL/6 e contamina animais do KO (KO) do gene para in vivo o estudo. Assim, este estudo é a primeira in vivo pesquisa sobre SARS-CoV-2 em animais específicos do nocaute.

Porque CASP4/11 é expressado fraca ou ausente em pilhas de descanso, é identificado facilmente em respostas micróbio-induzidas. Durante a infecção SARS-CoV-2, a expressão CASP4/11 é elevado nos pulmões dos ratos e dos seres humanos. A elevação igualmente correlaciona com a severidade da doença nos seres humanos.

Quando a deficiência Casp11 reduzir a severidade da doença em ratos de SARS-CoV-2-infected, encontra-se que esta função não está negociada pelo effector a jusante GSDMD. Totais, os pesquisadores demonstraram que a perda de CASP11 - mas não de GSDMD - impede COVID-19 severo sem afetar a réplica ou o afastamento do vírus.

Examinando os efeitos transcricionais globais de CASP11 e de GSDMD no pulmão durante as infecções SARS-CoV 2, os pesquisadores encontraram que CASP11 controla um subconjunto específico de respostas inflamatórios durante a infecção SARS-CoV-2. Os pesquisadores contaminaram ratos do PESO, do Casp11-/- e do Gsdmd-/- e executaram o RNA que arranja em seqüência no RNA do pulmão em uma cargo-infecção de dois dias.

Os pesquisadores procuraram mediadores inflamatórios específicos em resposta à infecção SARS-CoV-2 in vivo e in vitro examinando as secções do pulmão dos ratos contaminados e refinando os macrófagos dos ratos do nocaute e contaminaram-nos com eles SARS-CoV-2 MA10. Confirmaram que CASP11 é um regulador celular importante de cytokines e de chemokines específicos, incluindo CXCL1 e IL-1b.

Mais, dos 236 genes downregulated mais nos pulmões de Casp11-/-, os pesquisadores encontraram um enriquecimento impressionante de assinaturas neutrófilo-relacionadas do gene; indicativo de um papel de relevo de CASP11 no recrutamento e na função do neutrófilo nos pulmões durante a infecção SARS-CoV-2.

Examinando o VWF, que é essencial à iniciação e à estabilização do thrombus, os pesquisadores encontraram que está regulada por CASP11. Assim, a falta de CASP11 aumenta a integridade vascular em resposta a SARS-CoV-2.

Estes resultados sugerem CASP11 o homólogo, CASP4, podem ser um alvo para impedir complicações severas durante COVID-19 sem comprometer o afastamento viral.

Alvo terapêutico possível e um biomarker

Os dados clínicos disponíveis de mineração, pesquisadores descobriram que a expressão de CASP4 humano no material do cotonete do teste COVID-19 correlaciona com a severidade da infecção SARS-CoV-2, e é elevado em secções do pulmão dos pacientes SARS-CoV-2.

Similarmente, o rato CASP11 upregulated nos ratos em resposta a SARS-CoV-2. O estudo actual identifica um papel de relevo para o CASP4/11, um membro do inflammasome não-canônico.

Este estudo identificaram uma função nova para CASP11 em promover caminhos da coagulação e a deficiência orgânica endothelial que conduzem aos eventos thrombotic.

Traduzindo os resultados deste estudo ao homólogo de CASP 11, CASP4 humano, efeitos vantajosos pode ser conseguido em tratar a infecção SARS-CoV-2. Os pesquisadores igualmente recomendam que o nível de expressão de CASP4 poderia plausìvel servir como um biomarker para identificar os pacientes COVID-19 que são prováveis sucumbir à doença severa.

Os pesquisadores concluem aquele que visa CASP4 apenas podem conseguir os benefícios que excederão e substituirão a administração de um grande número agentes e anti-thrombotics anti-inflamatórios individuais dados aos pacientes SARS-CoV-2.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:

Eltobgy, M. et al. (2021) "Caspase-4/11 exacerbates disease severity in SARS-CoV-2 infection by promoting inflammation and thrombosis". bioRxiv.  doi: 10.1101/2021.09.24.461743.

Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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