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Caspase-11 determinado como regulador de la patología inflamatoria en las infecciones SARS-CoV-2

Las nuevas conclusión determinan CASP4/11 como perjudicial a la inflamación y a asociado coagulopathy con la infección del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2). Los investigadores reconocen CASP4/11 como objetivo prometedor para tratar y prevenir la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus causada por SARS-CoV-2, sobre la base de estudios en modelos del ratón. También sugieren CASP4 como biomarker para determinar COVID-19 severo y mortalidad relacionada.

Estudio: Caspase-4/11 exacerba severidad de la enfermedad en la infección SARS-CoV-2 ascendiendo la inflamación y la trombosis. Haber de imagen: Kateryna Kon/ShutterstockEstudio: Caspase-4/11 exacerba severidad de la enfermedad en la infección SARS-CoV-2 ascendiendo la inflamación y la trombosis. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock

Una versión de la prueba preliminar del estudio está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Fondo

La infección SARS-CoV-2 progresa en COVID-19 induce reacciones híper-inflamatorias, incluyendo tormenta del cytokine en los pulmones y los órganos extrapulmonares en casos graves.

Además, las complicaciones thromboembolic causan el infarto del miocardio, el recorrido, y la embolia pulmonar - sellos de COVID-19 severo. La formación de los trombos es iniciada por el factor de von Willebrand (VWF), una glicoproteína es liberada por las células endoteliales dañadas y los megakaryocytes.

Sensores celulares de la infección, por ejemplo Peaje-como los receptores del receptor 2 (TLR2), del lectin el C, y el NLRP3 inflammasome, inducción del gatillo y secreción de cytokines en las infecciones SARS-CoV-2. Los mediadores inflamatorios IL-6, CXCL1, IL-1α, IL-1β, y tipo interferones de I, entre otros cytokines, contribuyen a la patología mediada SARS-CoV-2.

Caspases es una familia de proteasas de la cisteína que hiendan específicamente sus substratos en el lado de la C-terminal de los residuos del ácido aspártico y de los papeles esenciales del juego en muerte celular programada. CASP11 es una proteína murine, y caspase-4 humano (CASP4) es su análogo humano que visualiza la alta homología.

CASP4/11 es un componente inflammasome no-canónico con las funciones múltiples que deben todavía ser caracterizadas completo. Un papel principal es la hendidura del GSDMD, que está implicado directamente en la lisis y la muerte (pyroptosis) de la célula.

El papel de CASP4/11 en infecciones virales es inexplorado. En el estudio actual, los investigadores investigaron el papel de una pieza importante (inducido en la reacción) del inflammasome no-canónico, de caspase-11 (CASP11), y de su determinante rio abajo Gasdermin D (GSDMD) en severidad de la infección SARS-CoV-2 y de la enfermedad usando modelos knockout del ratón y SARS-CoV-2 ratón-adaptado.

Conclusión del estudio

Los investigadores utilizaron SARS-CoV-2 la deformación ratón-adaptada MA10, que falta las adaptaciones atenuantes de la cultura del tejido presentes en las existencias del virus crecido en las células estándar más de uso general de Vero. El régimen extenso de la purificación empleado en este estudio logra patogenicidad mensurable en los ratones C57BL/6 e infecta los animales knockout (KO) del gen para in vivo el estudio. Así, este estudio es la primera in vivo investigación sobre SARS-CoV-2 en animales específicos del knock-out.

Porque CASP4/11 está expresado débil o ausente en células que descansan, se determina fácilmente en reacciones patógeno-inducidas. Durante la infección SARS-CoV-2, la expresión CASP4/11 se eleva en los pulmones de ratones y de seres humanos. La elevación también correlaciona con severidad de la enfermedad en seres humanos.

Mientras que la deficiencia Casp11 reduce severidad de la enfermedad en ratones de SARS-CoV-2-infected, se encuentra que esta función no es mediada por el determinante rio abajo GSDMD. Totales, los investigadores demostraron que la baja de CASP11 - pero no de GSDMD - previene COVID-19 severo sin afectar a la réplica o a la tolerancia del virus.

Examinando los efectos transcriptivos globales de CASP11 y de GSDMD en el pulmón durante las infecciones SARS-CoV 2, los investigadores encontraron que CASP11 controla un subconjunto específico de reacciones inflamatorias durante la infección SARS-CoV-2. Los investigadores infectaron ratones del PESO, de Casp11-/- y de Gsdmd-/- y realizaron el ARN que ordenaba en el ARN del pulmón en la poste-infección de dos días.

Los investigadores buscaron a mediadores inflamatorios específicos en respuesta a la infección SARS-CoV-2 in vivo y in vitro examinando las secciones del pulmón de los ratones infectados y purificando los macrófagos de los ratones del knock-out y los infectaron con ellos SARS-CoV-2 MA10. Confirmaron que CASP11 es un regulador celular importante de cytokines y de chemokines específicos, incluyendo CXCL1 e IL-1b.

Además, de los 236 genes downregulated más en pulmones de Casp11-/-, los investigadores encontraron un enriquecimiento llamativo de las firmas neutrófilo-relacionadas del gen; indicativo de un papel destacado de CASP11 en el reclutamiento y la función del neutrófilo en pulmones durante la infección SARS-CoV-2.

Examinando el VWF, que es esencial para el lanzamiento y la estabilización del trombo, los investigadores encontraron que es regulada por CASP11. Así, la falta de CASP11 aumenta la integridad vascular en respuesta a SARS-CoV-2.

Estos resultados sugieren CASP11 el homólogo, CASP4, pueden ser un objetivo para prevenir complicaciones severas durante COVID-19 sin el compromiso de la tolerancia viral.

Objetivo terapéutico posible y un biomarker

Los datos clínicos disponibles de minado, los investigadores descubrieron que la expresión de CASP4 humano en material del lampazo de la prueba COVID-19 correlaciona con la severidad de la infección SARS-CoV-2, y se eleva en secciones del pulmón de los pacientes SARS-CoV-2.

Semejantemente, el ratón CASP11 upregulated en ratones en respuesta a SARS-CoV-2. El estudio actual determina un papel destacado para el CASP4/11, pieza del inflammasome no-canónico.

Este estudio determinaron una nueva función para CASP11 en ascender caminos de la coagulación y la disfunción endotelial que llevan a las acciones trombóticas.

Traduciendo las conclusión de este estudio al CASP 11 homólogo, CASP4 humano, los efectos ventajosos puede ser logrado en tratar la infección SARS-CoV-2. Los investigadores también recomiendan que el nivel de expresión de CASP4 podría servir plausible como biomarker determinar a los pacientes COVID-19 que son probables sucumbir a la enfermedad severa.

Los investigadores concluyen eso que apunta CASP4 solamente pueden lograr las ventajas que excederán y reemplazarán la administración de un gran número de agentes y de anti-thrombotics antiinflamatorios individuales dados a los pacientes SARS-CoV-2.

advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:

Eltobgy, M. et al. (2021) "Caspase-4/11 exacerbates disease severity in SARS-CoV-2 infection by promoting inflammation and thrombosis". bioRxiv.  doi: 10.1101/2021.09.24.461743.

Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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