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La théorie de longue date d'élimination immunisée cancer-induite exige la révision, l'étude indique

Beaucoup de cancers produisent une enzyme IDO appelé qui supprime l'activité de système immunitaire, mais l'hypothèse de longue date de la façon dont ce mécanisme fonctionne exige la révision, selon une étude publiée dans la cancérologie clinique.

Plutôt qu'épuisant le tryptophane acide aminé, IDO améliore au lieu des facteurs immunodépresseurs du système immunitaire de complément. Ceci qui trouve explique en partie pourquoi les efforts d'immunothérapie dans les cancers incurables tels que le glioblastome sont tombés à plat, selon Derek Wainwright, PhD, professeur adjoint de la chirurgie neurologique et auteur supérieur de l'étude.

« Nous avons ouvert des possibilités neuves en comprenant comment IDO supprime la réaction immunitaire anticancéreuse, indépendant de son association historique et prédominante avec le métabolisme de tryptophane, » avons dit Wainwright, qui est également un professeur de médecine dans la Division de l'hématologie et de l'oncologie et de la Microbiologie-Immunologie.

On cancers de difficile-à-festin, y compris le glioblastome, le cancer de la prostate et le cancer pancréatique, hauts niveaux d'exposition d'expression d'IDO. L'enzyme convertit le tryptophane, un acide aminé essentiel qui peut seulement être absorbé par le régime, en kynurenine appelé de métabolite. L'épuisement du tryptophane et de l'accumulation de kynurenine est le mécanisme historique pour la façon dont IDO supprime la réaction immunitaire antitumorale - principalement basée sur des études entreprises dans des boîtes de Pétri.

« Pendant plus grand que 20 années, nous avons supposé que c'est comment IDO affecte la réaction immunitaire, » Wainwright a dit.

Beaucoup de tests cliniques utilisant les inhibiteurs d'enzyme pharmacologiques d'IDO en combination avec l'immunothérapie n'ont pas montré une survie d'hospitalisé d'amélioration par rapport seule à l'immunothérapie. Ceci a abouti Wainwright et ses collaborateurs à retourner à la planche à dessin avec IDO. Dans l'étude actuelle, les chercheurs ont effacé IDO entièrement chez les souris avec des cancers assimilés au glioblastome, puis ont remis en service IDO, avec une forme normale ou une forme où l'activité enzymatique a été annulée.

Ils ont constaté qu'IDO, indépendamment de sa capacité de métaboliser le tryptophane, a été associé à la survie diminuée des animaux d'expérience avec les tumeurs cérébrales et l'accumulation immunodépressrice améliorée de cellules.

Glioblastome. La souillure de Brown indique l'expression d'IDO.

Pendant leur enquête sur IDO en cellules tumorales, une voie particulière a recueilli leur attention : la cascade de complément. La cascade de complément fait partie du système immunitaire inné fondamental où les hépatocytes dans le foie produisent un facteur de complément qui des grippages aux envahisseurs ou au tissu enflammé à aider à neutraliser un agent pathogène ou un tissu endommagé. Complétez le facteur H (CFH), qui agit normalement en tant qu'inhibiteur de la cascade de complément pour éviter la sur-activation de la protection complément-assistée contre les envahisseurs étrangers, est également réglé par IDO.

CFH est un objectif mûr pour produire les inhibiteurs neufs qui pourraient être déployés à côté de l'immunothérapie, selon Wainwright.Large des écrans que produit chimique-génétiques maintenant sont déployés pour recenser les ligands aux lesquels peut gripper et empêcher CFH avec un effort pour produire une classe de médicaments neuve.

Ce système est mauvais étudié et l'association entre IDO et CFH n'a été jamais découverte pour aucun cancer avant notre étude. »

Derek Wainwright, PhD, auteur supérieur

Wainwright a ajouté que ce mécanisme peut être présent dans autre les cancers IDO-enrichis sans compter que le glioblastome, y compris pancréatique et le cancer de la prostate.

Lijie Zhai, professeur d'aide à la recherche de la chirurgie neurologique, était auteur important de l'étude. Les co-auteurs incluent Gary Schiltz, PhD, professeur de recherches de la pharmacologie ; Rimas Lukas, DM, professeur agrégé dans le Ken et Division de service de neurologie de Ruth Davee de la Neuro-oncologie ; et Craig Horbinski, DM, PhD, directeur de la Division du Neuropathology au Service de Pathologie et un professeur de la chirurgie neurologique.

Source:
Journal reference:

Zhai, L., et al. (2021) Tumor cell IDO enhances immune suppression and decreases survival independent of tryptophan metabolism in glioblastoma. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-1392.