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A teoria duradouro da supressão imune cancro-induzida exige a revisão, o estudo diz

Muitos cancros produzem uma enzima chamada IDO que suprime a actividade de sistema imunitário, mas a hipótese duradouro de como este mecanismo se opera exige a revisão, de acordo com um estudo publicado na investigação do cancro clínica.

Um pouco do que esgotando o triptofano do ácido aminado, IDO aumenta pelo contrário factores immunosuppressive do sistema imunitário do complemento. Isto que encontra explica na parte porque os esforços da imunoterapia em cancros incuráveis tais como o glioblastoma caíram horizontalmente, de acordo com Derek Wainwright, PhD, professor adjunto da cirurgia neurológica e autor superior do estudo.

“Nós abrimos possibilidades novas em compreender como IDO suprime a resposta imune anticancerosa, independente de sua associação histórica e predominante com metabolismo do triptofano,” dissemos Wainwright, que é igualmente um professor de medicina na divisão da hematologia e da oncologia e da Microbiologia-Imunologia.

Muitos cancros do difícil-à-deleite, incluindo o glioblastoma, o cancro da próstata e o cancro do pâncreas, níveis elevados da mostra da expressão de IDO. A enzima converte o triptofano, um ácido aminado essencial que possa somente ser absorvido com a dieta, em um metabolito chamado kynurenine. A prostração do triptofano e da acumulação de kynurenine é o mecanismo histórico para como IDO suprime a resposta imune antitumorosa - baseada primeiramente nos estudos conduzidos em pratos de petri.

“Por maior de 20 anos, nós supor que este é como IDO afecta a resposta imune,” Wainwright disse.

Muitos ensaios clínicos que usam inibidores de enzima farmacológicos de IDO em combinação com a imunoterapia não mostraram uma sobrevivência paciente da melhoria dentro - em comparação à imunoterapia apenas. Isto conduziu Wainwright e seus colaboradores ir para trás à mesa de projecto com IDO. No estudo actual, os investigador suprimiram de IDO inteiramente nos ratos com os cancros similares ao glioblastoma, a seguir re-activaram IDO, com um formulário normal ou um formulário onde a actividade de enzima fosse anulada.

Encontraram que IDO, apesar de sua capacidade para metabolizar o triptofano, estêve associado com a sobrevivência diminuída de animais experimentais com tumores cerebrais e aumentaram a acumulação immunosuppressive da pilha.

Glioblastoma. A mancha de Brown indica a expressão de IDO.

Durante sua investigação de IDO em pilhas do tumor, um caminho particular travou sua atenção: a cascata do complemento. A cascata do complemento é peça do sistema imunitário inato básico onde os hepatocytes no fígado criam um factor do complemento que ligamentos aos invasores ou ao tecido inflamado a ajudar a neutralizar um micróbio patogénico ou um tecido danificado. Complemente o factor H (CFH), que actua normalmente como um inibidor da cascata do complemento para impedir a sobre-activação da protecção complemento-negociada contra invasores estrangeiros, é regulado igualmente por IDO.

CFH é um alvo maduro para criar os inibidores novos que poderiam ser distribuídos ao lado da imunoterapia, de acordo com Wainwright.Large que as telas produto-genéticas estão sendo distribuídas agora para identificar as ligantes a que pode ligar e inibir CFH com um esforço para criar uma classe nova de drogas.

Este sistema é estudado deficientemente e a associação entre IDO e CFH foi descoberta nunca para todo o cancro antes de nosso estudo.”

Derek Wainwright, PhD, autor superior

Wainwright adicionou que este mecanismo pode esta presente em outro cancros IDO-enriquecidos além do glioblastoma, de incluir pancreático e de cancro da próstata.

Lijie Zhai, professor adjunto da pesquisa da cirurgia neurológica, era autor principal do estudo. Os co-autores incluem Gary Schiltz, PhD, professor da pesquisa da farmacologia; Rimas Lukas, DM, professor adjunto no Ken e departamento de Ruth Davee da divisão da neurologia da Neuro-oncologia; e Craig Horbinski, DM, PhD, director da divisão da neuropatologia no departamento da patologia e um professor da cirurgia neurológica.

Source:
Journal reference:

Zhai, L., et al. (2021) Tumor cell IDO enhances immune suppression and decreases survival independent of tryptophan metabolism in glioblastoma. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-1392.