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La teoría mantenida desde hace mucho tiempo de la supresión inmune cáncer-inducida requiere la revisión, el estudio dice

Muchos cánceres producen una enzima llamada IDO que suprima actividad del sistema inmune, pero la hipótesis mantenida desde hace mucho tiempo de cómo este mecanismo opera requiere la revisión, según un estudio publicado en la investigación de cáncer clínica.

Bastante que agotando el triptófano del aminoácido, IDO en lugar de otro aumenta los factores inmunosupresivos del sistema inmune del complemento. Esto que encuentra explica en parte porqué los esfuerzos de la inmunoterapia en cánceres incurables tales como glioblastoma han caído completamente, según Derek Wainwright, doctorado, profesor adjunto de la cirugía neurológica y autor mayor del estudio.

“Hemos abierto nuevas posibilidades en la comprensión de cómo IDO suprime la inmunorespuesta anticáncer, independiente de su asociación histórica y predominante con metabolismo del triptófano,” dijimos a Wainwright, que es también profesor de medicina en la división de hematología y de oncología y de Microbiología-Inmunología.

Muchos cánceres de la difícil-a-invitación, incluyendo glioblastoma, cáncer de próstata y cáncer pancreático, niveles de la demostración de la expresión de IDO. La enzima convierte el triptófano, un aminoácido esencial que se pueda absorber solamente con dieta, en un metabilito llamado kynurenine. El agotamiento del triptófano y de la acumulación de kynurenine es el mecanismo histórico para cómo IDO suprime la inmunorespuesta antitumores - basada sobre todo en los estudios conducto en placas de Petri.

“Por mayor de 20 años, hemos asumido que éste es cómo IDO afecta a la inmunorespuesta,” Wainwright dijo.

Muchas juicios clínicas usando los inhibidores enzimáticos farmacológicos de IDO conjuntamente con inmunoterapia no han podido mostrar una supervivencia el hospitalizado de la mejoría con respecto a inmunoterapia solamente. Esto llevó Wainwright y a sus colaboradores a volver al tablero de dibujo con IDO. En el estudio actual, los investigadores suprimieron IDO totalmente en ratones con los cánceres similares al glioblastoma, después reactivaron IDO, con una forma normal o una forma donde la actividad enzimática fue anulada.

Encontraron que IDO, sin importar su capacidad de metabolizar el triptófano, fue asociado a la supervivencia disminuida de animales de experimento con tumores cerebrales y aumentaron la acumulación inmunosupresiva de la célula.

Glioblastoma. La coloración de Brown indica la expresión de IDO.

Durante su investigación de IDO en células del tumor, un camino determinado cogió su atención: la cascada del complemento. La cascada del complemento es parte del sistema inmune natural básico donde los hepatocitos en el hígado crean un factor del complemento que los lazos a los invasores o al tejido inflamado a ayudar a neutralizar un patógeno o un tejido dañado. Complemente el factor H (CFH), que actúa normalmente como inhibidor de la cascada del complemento para prevenir la sobre-activación de la protección complemento-mediada contra invasores no nativos, también es regulado por IDO.

CFH es un objetivo maduro para crear los nuevos inhibidores que se podrían desplegar junto a inmunoterapia, según Wainwright.Large que las pantallas substancia-genéticas ahora se están desplegando para determinar los ligands a los cuales puede atar e inhibir CFH con un esfuerzo de crear una nueva clase de drogas.

Este sistema se estudia mal y la asociación entre IDO y CFH nunca se ha descubierto para cualquier cáncer antes de nuestro estudio.”

Derek Wainwright, doctorado, autor mayor

Wainwright agregó que este mecanismo puede estar presente en otro los cánceres IDO-enriquecidos además del glioblastoma, incluyendo cáncer pancreático y de próstata.

Lijie Zhai, profesor adjunto de la investigación de la cirugía neurológica, era autor importante del estudio. Los co-autores incluyen Gary Schiltz, doctorado, profesor de la investigación de la farmacología; Rimas Lukas, Doctor en Medicina, profesor adjunto en el Ken y departamento de Ruth Davee de la división de la neurología de Neuro-oncología; y Craig Horbinski, Doctor en Medicina, doctorado, director de la división de neuropatología en el departamento de la patología y profesor de cirugía neurológica.

Source:
Journal reference:

Zhai, L., et al. (2021) Tumor cell IDO enhances immune suppression and decreases survival independent of tryptophan metabolism in glioblastoma. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-1392.