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Structure d'anticorps monoclonal qui peut efficace neutraliser SARS-CoV-2 et variantes de préoccupation

La pandémie de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19) a entraîné plus de 223 millions de cas, dont plus de 4,78 millions ont été fatals. La vaccination a été très inégale, menant à l'émergence des variantes neuves qui réduisent l'efficacité vaccinique.

Étude :Analyses structurelles dÉtude : Analyses structurelles d'un anticorps monoclonal de carter-neutralisation hautement efficace de l'être humain SARS-CoV-2. Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock

Des modalités thérapeutiques neuves sont eues un besoin urgent de contrer le danger constitué par le virus à la population susceptible. Un prétirage neuf traite l'analyse de l'anticorps monoclonal J08, qui était capable de la neutralisation puissante du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère de wildtype, ainsi que de ses variantes de préoccupation (VOCs).

Une version de prétirage de l'étude est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

Mouvement propre

Les sorties de virage vacciniques ont mené à la gestion des millions de doses mondiales, mais en grande partie dans le bloc à revenus élevés. Comme résultat, les variantes virales ont apparu, en grande partie dans les pays de revenu inférieur et moyen (LMIC), avec un transmissibility et une mortalité plus grands.

Particulièrement le dérangement est que ceux-ci semblent réduire l'efficacité vaccinique, incitant le développement des coups de feu de servocommande, qui lancent beaucoup de défis éthiques et logistiques.

La plupart des vaccins visent l'antigène viral de pointe, une glycoprotéine qui existe comme homotrimer, négociant la pièce d'assemblage virale à la cellule hôte et l'entrée dans la cellule. La pointe agit l'un sur l'autre avec la cellule hôte d'objectif à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) par l'intermédiaire de son domaine récepteur-grippant (RBD).

La protéine de pointe comporte S1 et S2 une sous-unité, le premier contenant le RBD et le domaine de N-terminal (NTD). Le deuxième contient le peptide de fusion qui négocie l'entrée du virus dans la cellule hôte en protégeant par fusible la membrane cellulaire avec la membrane virale.

La plupart des anticorps de neutralisation visent le RBD et NTD. Des anticorps monoclonaux plus tôt (mAbs) ont eu des résultats mitigés. Cependant, certains ont reçu l'autorisation d'utilisation de secours de la "Food and Drug Administration" (FDA).

L'étude actuelle a visé à recenser les interactions structurelles responsables de la neutralisation efficace du virus par J08. Les chercheurs ont vérifié le grippement de l'anticorps, de son inhibition ACE2, et de neutralisation contre le virus SARS-CoV-2 avec les variantes suivantes : la tension de D614G, l'alpha de VOCs, bêta, gamma, et triangle (B.1.1.7, B.1.351, P.1, et B.1.617.2, respectivement.)

Que l'étude a-t-elle montré ?

Les résultats prouvent que J08 bondissent toutes les variantes vérifiées du RBD viral et ont empêché le grippement des variantes de RBD et du récepteur ACE2. Le mAb pouvait également neutraliser les deux le wildtype authentique et les tensions de COV.

J08 a bloqué RBD-ACE2 grippant par la tension de D614G, avec l'inhibition 100% à une concentration de ~4 ng/ml (IC100). Il a également montré l'activité de neutralisation efficace contre tout le VOCs vérifié. Les valeurs IC100 étaient ~4, 10, 5, et 6 ng/ml pour l'alpha, les bêta, le gamma, et les tensions de triangle, respectivement.

J08 a montré la neutralisation complète de toutes les variantes vérifiées du virus. Avec un tel pouvoir élevé, l'IC50 contre les variantes de D614G, d'alpha, et de triangle a été affecté en tant que ng/ml <1 à cause de l'incapacité de définir la concentration inhibitrice moitié-maximale (IC50) contre elles.

L'analyse lentiviral de neutralisation de pseudovirus a été exécutée avec une variante de pointe contenant une omission de 19 résidus dans l'arrière cytoplasmique. Cette modification a mené à une augmentation observée de la constitution de la pointe dans les pseudovirions et d'un niveau supérieur d'entrée virale dans les cellules relatives à la protéine intégrale de pointe.

Cependant, l'analyse de neutralisation de pseudovirus a montré une diminution en valeur de la neutralisation IC50. Ceci pourrait être un effet imprévu de la plate-forme utilisée puisqu'il permet la constitution améliorée de pointe dans les pseudovirions. Alternativement, il pourrait résulter d'employer les lignées cellulaires qui ont des niveaux de variation de l'expression ACE2 humaine sur la surface de cellules.

En dépit de la goutte observée, l'anticorps pourrait neutraliser toutes ces variantes, bien que l'IC50 se soit levé dans tous les cas, de 22 à 226 ng/ml pour le D614G aux variantes de triangle, respectivement.

Analyse de la structure

L'analyse de la structure montre l'éclat antigène-grippant de l'anticorps (ouvrier) dans le composé avec deux types de RBD, un avec le mouvement libre de RBD et un où le RBD doit être dans vers le bas la conformation.

Deux conformations de J08 ouvrier ont été captées, dans lequel trois molécules ouvrières sont liées à un trimère de pointe. Dans la première conformation, le Fabs de J08 sont davantage de distant, et l'apex est plus fermé, indiquant le RBD pour être plus vers le bas. Dans le deuxième, le Fabs sont plus près d'un un un autre, et le RBD est plus ouvert.

Les épitopes attachés dans chaque cas étaient continuels, mais les interactions d'épitope-paratope étaient légèrement différentes dans chaque cas. Les boucles de complémentarité-détermination de la région 2 de réseau lourd (CDRH2) de l'anticorps étaient responsables d'ancrer l'anticorps au RBD. Le CDHR3 était capable d'adapter la conformation de RBD-up ou de RBD-down. La surface enterrée (BSA) pour le J08 ouvrier a différé dans chacune des trois conformations.

J08 peut tolérer le mouvement dynamique du RBD, avec CDHR2 jouant le rôle de ancrage dans la conformation une et deux, alors que dans la conformation trois, les contacts CDHR3 sont augmentés. Plus de contacts sont trouvés dans CDHR2 et CDHR3 dans les conformations une et trois, mais dans la conformation deux, CDHR1 fournit quelques contacts entre les protomers.

Il y a moins contacts entre le réseau léger d'anticorps. Dans chacune des trois conformations, CDRL1 et CDRL3 font partie de la surface adjacente de RBD. Les chercheurs pensent que J08 est un anticorps de neutralisation hautement efficace en partie à cause de sa capacité de gripper le RBD dedans à travers des conformations.

J08 résiste à l'évasion immunisée

L'anticorps grippe le haut sur l'arête de RBD et échappe ainsi à des mutations courantes du site récepteur-grippant (RBS). Le RBS a quatre épitopes, intitulés l'A-D, et le J08 les grippages RBS-B, qui est rarement subi une mutation, à la différence des autres épitopes. La dernière neutralisation d'évasion à cause de ces mutations.

Les résidus tels que l'E484K, courant principaux à l'alpha, aux bêta, et aux variantes gamma de la préoccupation, et du K417N/T dans les bêta et le gamma, respectivement, semblent éviter l'évasion immunisée. Ceci peut se produire parce que des contacts alternes sont trouvés.

Anticorps grippant le haut à l'approche de RBD-arête le RBD assimilé à J08 pour entraîner l'obstacle stérique au grippement ACE2. Presque la moitié des résidus de RBD qui participent à la surface adjacente RBD-ACE2 appartiennent à la surface adjacente J08, composant plus de trois quarts de la surface adjacente entre cet anticorps et le RBD. Ceci indique que les mutations d'évasion qui peuvent permettre au virus d'éviter la neutralisation sont susceptibles également de réduire la forme physique virale.

avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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