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Struttura dell'anticorpo monoclonale che può potente neutralizzare SARS-CoV-2 e le varianti di preoccupazione

La pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) ha causato più di 223 milione casi, di cui oltre 4,78 milioni sono stati interno. La vaccinazione è stata molto irregolare, piombo all'emergenza di nuove varianti che diminuiscono l'efficacia vaccino.

Studio:Comprensioni strutturali di un anticorpo monoclonale umano dineutralizzazione altamente potente SARS-CoV-2. Credito di immagine: Kateryna Kon/ShutterstockStudio: Comprensioni strutturali di un anticorpo monoclonale umano dineutralizzazione altamente potente SARS-CoV-2. Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock

Le nuove modalità terapeutiche sono necessarie urgentemente per ricambiare la minaccia posata dal virus contro la popolazione suscettibile. Una nuova pubblicazione preliminare si occupa dell'analisi dell'anticorpo monoclonale J08, che era capace di neutralizzazione potente del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo del wildtype come pure delle sue varianti di preoccupazione (VOCs).

Una versione della pubblicazione preliminare dello studio è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Sfondo

I rotolo-outs vaccino piombo all'amministrazione di milioni di dosi universalmente, ma principalmente nel blocco con reddito elevato. Di conseguenza, le varianti virali sono emerso, principalmente nei paesi bassi e con reddito medio (LMIC), con maggiori transmissibility e mortalità.

Particolarmente disturbare è che questi sembrano diminuire l'efficacia vaccino, richiedente lo sviluppo degli scatti di ripetitore, che posano molte sfide etiche e logistiche.

La maggior parte dei vaccini mirano all'antigene virale della punta, una glicoproteina che esiste come homotrimer, mediante il collegamento virale alla cellula ospite e l'entrata nella cella. La punta interagisce con la cellula ospite dell'obiettivo all'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) via il suo dominio dell'ricevitore-associazione (RBD).

La proteina della punta comprende lo S1 e S2 un sottounità, il primo contenendo il RBD ed il dominio del N-terminale (NTD). Il secondo contiene il peptide di fusione che media l'entrata del virus nella cellula ospite fondendo la membrana cellulare con la membrana virale.

La maggior parte dei anticorpi di neutralizzazione mirano sia al RBD che a NTD. Gli anticorpi monoclonali più in anticipo (mAbs) hanno avuti risultati misti. Tuttavia, alcuni hanno ricevuto l'autorizzazione di uso di emergenza dall'amministrazione di droghe e di alimento (FDA).

Lo studio corrente ha puntato su identificare le interazioni strutturali responsabili della neutralizzazione potente del virus da J08. I ricercatori hanno provato l'associazione dell'anticorpo, della sua inibizione ACE2 e della neutralizzazione contro il virus SARS-CoV-2 con le seguenti varianti: lo sforzo di D614G, l'alfa di VOCs, beta, gamma e delta (B.1.1.7, B.1.351, P.1 e B.1.617.2, rispettivamente.)

Che cosa lo studio ha mostrato?

I risultati indicano che J08 limitano tutte le varianti provate del RBD virale ed hanno inibito l'associazione delle varianti di RBD e del ricevitore ACE2. Il mAb poteva egualmente neutralizzare entrambe il wildtype autentico e gli sforzi del COV.

J08 ha bloccato l'associazione RBD-ACE2 dallo sforzo di D614G, con inibizione 100% ad una concentrazione di ~4 ng/mL (IC100). Egualmente ha mostrato l'attività di neutralizzazione potente contro tutto il VOCs provato. I valori IC100 erano ~4, 10, 5 e 6 ng/mL per l'alfa, beta, gamma e sforzi di delta, rispettivamente.

J08 ha mostrato la neutralizzazione completa di tutte le varianti provate del virus. Con tale alta potenza, il IC50 contro le varianti di D614G, dell'alfa e di delta è stato definito come <1 ng/mL a causa dell'incapacità di definire la concentrazione inibitoria mezzo massima (IC50) contro di loro.

L'analisi lentiviral di neutralizzazione di pseudovirus è stata eseguita con una variante della punta che contiene un'eliminazione del residuo 19 nella coda citoplasmica. Questa modifica piombo ad un aumento osservato nell'incorporazione della punta negli pseudovirions ed in un'più alta tariffa dell'entrata virale nelle celle relative alla proteina integrale della punta.

Tuttavia, l'analisi di neutralizzazione di pseudovirus ha mostrato una diminuzione nel valore di neutralizzazione IC50. Ciò potrebbe essere un effetto imprevisto della piattaforma utilizzata poiché permette l'incorporazione migliorata della punta negli pseudovirions. Alternativamente, potrebbe derivare dal usando le linee cellulari che hanno livelli di variazione di espressione umana ACE2 sulla superficie delle cellule.

Malgrado la goccia osservata, l'anticorpo potrebbe neutralizzare tutte queste varianti, sebbene il IC50 aumentasse in tutti i casi, 22 - 226 ng/mL per il D614G alle varianti di delta, rispettivamente.

Analisi strutturale

L'analisi strutturale mostra il frammento dell'antigene-associazione dell'anticorpo (favoloso) nel complesso con due tipi di RBD, uno con il movimento senza restrizione di RBD ed uno dove il RBD deve essere giù nella conformazione.

Due conformazioni di J08 favoloso sono state catturate, in cui tre molecole favolose sono limitate ad un trimero della punta. Nella prima conformazione, il Fabs di J08 è ulteriore diverso e la punta è più chiusa, indicando il RBD per essere più giù. Nel secondo, il Fabs è più vicino ad uno un altro e il RBD è più aperto.

Gli epitopi rilegati in ogni caso erano costanti, ma le interazioni di epitopo-paratope erano leggermente differenti in ogni caso. I cicli dideterminazione di regione 2 della catena pesante (CDRH2) dell'anticorpo erano responsabili dell'ancoraggio dell'anticorpo al RBD. Il CDHR3 era capace di misura della conformazione di RBD-down o di RBD-up. L'area sepolta (BSA) per il J08 favoloso ha differito in ciascuna delle tre conformazioni.

J08 può tollerare il movimento dinamico del RBD, con CDHR2 che svolge il ruolo d'ancoraggio nella conformazione una e due, mentre di conformazione tre, i contatti CDHR3 sono aumentati. Più contatti sono trovati in CDHR2 e in CDHR3 nelle conformazioni una e tre, ma nella conformazione due, CDHR1 fornisce alcuni contatti fra i protomers.

Ci sono meno contatti fra la catena leggera dell'anticorpo. In tutte e tre le conformazioni, CDRL1 e CDRL3 fanno parte dell'interfaccia di RBD. I ricercatori ritengono che J08 sia parzialmente un anticorpo di neutralizzazione altamente potente a causa della sua capacità di legare il RBD dentro su e giù le conformazioni.

J08 resiste alla fuga immune

L'anticorpo lega su sulla cresta di RBD e così sfugge alle mutazioni comuni del sito dell'ricevitore-associazione (RBS). Il RBS ha quattro epitopi, nominati A-D e J08 legature RBS-B, che è subito una mutazione raramente, a differenza degli altri epitopi. La neutralizzazione posteriore di fuga a causa di queste mutazioni.

I residui quale il E484K, comune chiave beta e di gamma varianti alle alfa, di preoccupazione e di K417N/T in beta e nella gamma, rispettivamente, sembrano evitare la fuga immune. Ciò può essere perché i contatti alterni sono trovati.

Anticorpi che legano similmente su sull'approccio della RBD-cresta il RBD a J08 per causare ostacolo sterico all'associazione ACE2. Quasi la metà dei residui di RBD che partecipano all'interfaccia RBD-ACE2 appartiene all'interfaccia J08, componente più di tre quarti dell'interfaccia fra questo anticorpo e il RBD. Ciò indica che le mutazioni di fuga che possono permettere che il virus eviti la neutralizzazione sono egualmente probabili diminuire la forma fisica virale.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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