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Estrutura do anticorpo monoclonal que pode potently neutralizar SARS-CoV-2 e variações do interesse

A pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) causou mais de 223 milhão casos, de quem sobre 4,78 milhões foram fatal. A vacinação foi muito desigual, conduzindo à emergência das variações novas que reduzem a eficácia vacinal.

Estudo:Introspecções estruturais de um anticorpo SARS-CoV-2 monoclonal humano deneutralização altamente poderoso. Crédito de imagem: Kateryna Kon/ShutterstockEstudo: Introspecções estruturais de um anticorpo SARS-CoV-2 monoclonal humano deneutralização altamente poderoso. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock

As modalidades terapêuticas novas são urgente necessários opr a ameaça levantada pelo vírus à população suscetível. Uma pré-impressão nova trata a análise do anticorpo monoclonal J08, que era capaz da neutralização poderosa do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave do wildtype (SARS-CoV-2), assim como de suas variações do interesse (VOCs).

Uma versão da pré-impressão do estudo está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Fundo

As rolo-saídas vacinais conduziram à administração de milhões de doses no mundo inteiro, mas na maior parte na coligação política de elevado rendimento. Em conseqüência, as variações virais emergiram, na maior parte nos baixos e países de rendimento médio (LMIC), com maiores transmissibility e mortalidade.

Especialmente perturbar é que estas parecem reduzir a eficácia vacinal, alertando a revelação dos tiros de impulsionador, que levantam muitos desafios éticos e logísticos.

A maioria de vacinas visam o antígeno viral do ponto, uma glicoproteína que exista como um homotrimer, negociando o acessório viral à pilha de anfitrião e a entrada na pilha. O ponto interage com a pilha de anfitrião do alvo na enzima deconversão 2 (ACE2) através de seu domínio receptor-obrigatório (RBD).

A proteína do ponto compreende S1 e S2 uma subunidade, o primeiro contendo o RBD e o domínio do N-terminal (NTD). O segundo contem o peptide da fusão que negocia a entrada do vírus na pilha de anfitrião fundindo a membrana de pilha com a membrana viral.

A maioria de anticorpos de neutralização visam o RBD e NTD. Uns anticorpos monoclonais mais adiantados (mAbs) tiveram resultados mistos. Contudo, alguns receberam a autorização do uso da emergência da administração de alimento e de drogas (FDA).

O estudo actual visou identificar as interacções estruturais responsáveis para a neutralização poderoso do vírus por J08. Os pesquisadores testaram o emperramento do anticorpo, de sua inibição ACE2, e de neutralização contra o vírus SARS-CoV-2 com as seguintes variações: a tensão de D614G, o alfa de VOCs, beta, gama, e delta (B.1.1.7, B.1.351, P.1, e B.1.617.2, respectivamente.)

Que o estudo mostrou?

Os resultados mostram que J08 limitam todas as variações testadas do RBD viral e inibiram o emperramento das variações de RBD e do receptor ACE2. O mAb podia igualmente neutralizar ambo o wildtype autêntico e as tensões do VOC.

J08 obstruiu RBD-ACE2 que liga pela tensão de D614G, com inibição 100% em uma concentração de ~4 ng/mL (IC100). Igualmente mostrou a actividade de neutralização poderoso contra todo o VOCs testado. Os valores IC100 eram ~4, 10, 5, e 6 ng/mL para o alfa, beta, a gama, e as tensões do delta, respectivamente.

J08 mostrou a neutralização completa de todas as variações testadas do vírus. Com tal potência alta, o IC50 contra as variações de D614G, de alfa, e de delta foi atribuído como <1 ng/mL devido à incapacidade definir a concentração inibitório metade-máxima (IC50) contra ele.

O ensaio lentiviral da neutralização do pseudovirus foi executado com uma variação do ponto que contem um supressão do resíduo 19 na cauda citoplasmática. Esta alteração conduziu a um aumento observado na incorporação do ponto nos pseudovirions e em uma taxa mais alta de entrada viral nas pilhas em relação à proteína completo do ponto.

Contudo, o ensaio da neutralização do pseudovirus mostrou uma diminuição no valor da neutralização IC50. Este poderia ser um efeito imprevisto da plataforma usada desde que permite a incorporação aumentada do ponto nos pseudovirions. Alternativamente, pôde resultar de usar as linha celular que têm níveis de variação da expressão ACE2 humana na superfície da pilha.

Apesar da gota observada, o anticorpo poderia neutralizar todas estas variações, embora o IC50 aumentou em todos os casos, 22 a 226 ng/mL para o D614G às variações do delta, respectivamente.

Análise estrutural

A análise estrutural mostra o fragmento antígeno-obrigatório do anticorpo (fabuloso) no complexo com dois tipos de RBD, um com movimento ilimitado de RBD e um onde o RBD tem que estar para baixo na conformação.

Duas conformações de J08 fabuloso foram capturadas, em ambo três moléculas fabulosos são limitadas a um trimer do ponto. Na primeira conformação, o Fabs de J08 está um separado mais adicional, e o vértice é mais fechado, indicando o RBD para ser mais para baixo. No segundo, o Fabs é mais perto de um outro, e o RBD é mais aberto.

Os resumos encadernados em cada caso eram constantes, mas as interacções do resumo-paratope eram ligeira diferentes em cada caso. Os laços dedeterminação da região 2 da corrente pesada (CDRH2) do anticorpo eram responsáveis para ancorar o anticorpo ao RBD. O CDHR3 era capaz de caber a conformação de RBD-up ou de RBD-down. A área de superfície enterrada (BSA) para o J08 fabuloso diferiu em cada um das três conformações.

J08 pode tolerar o movimento dinâmico do RBD, com o CDHR2 que joga o papel de ancoragem na conformação uma e dois, quando na conformação três, os contactos CDHR3 forem aumentados. Mais contactos são encontrados em CDHR2 e em CDHR3 nas conformações uma e três, mas na conformação dois, CDHR1 fornece alguns contactos entre os protomers.

Há menos contactos entre a corrente clara do anticorpo. Em todas as três conformações, CDRL1 e CDRL3 fazem parte da relação de RBD. Os pesquisadores pensam que J08 é um anticorpo de neutralização altamente poderoso em parte devido a sua capacidade para ligar dentro o RBD para cima e para baixo conformações.

J08 resiste o escape imune

O anticorpo liga altamente no cume de RBD e escapa assim mutações comuns do local receptor-obrigatório (RBS). O RBS tem quatro resumos, intitulados o A-D, e J08 os ligamentos RBS-B, que é transformado raramente, ao contrário dos outros resumos. A última neutralização do escape devido a estas mutações.

Os resíduos tais como o E484K, comum chaves beta, e da gama às variações alfa, do interesse, e do K417N/T em beta e na gama, respectivamente, parecem evitar o escape imune. Isto pode ser porque os contactos alternativos são encontrados.

Anticorpos que ligam altamente na aproximação do RBD-cume o RBD similarmente a J08 para causar o obstáculo steric ao emperramento ACE2. Quase a metade dos resíduos de RBD que participam na relação RBD-ACE2 pertence à relação J08, compo mais de três quartos da relação entre este anticorpo e o RBD. Isto indica que as mutações do escape que podem permitir que o vírus evite a neutralização são igualmente prováveis reduzir a aptidão viral.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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