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Estructura del anticuerpo monoclonal que puede potente neutralizar SARS-CoV-2 y variantes de la preocupación

El pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) ha causado más de 223 millones de casos, de los cuales sobre 4,78 millones han sido fatal. La vacunación ha sido muy parcheada, llevando a la aparición de las nuevas variantes que reducen eficacia vaccínea.

Estudio:Discernimientos estructurales de un anticuerpo monoclonal humano de cubeta-neutralización altamente potente SARS-CoV-2. Haber de imagen: Kateryna Kon/ShutterstockEstudio: Discernimientos estructurales de un anticuerpo monoclonal humano de cubeta-neutralización altamente potente SARS-CoV-2. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock

Las nuevas modalidades terapéuticas se necesitan urgente de contradecir la amenaza planteada por el virus para la población susceptible. Una nueva prueba preliminar se ocupa del análisis del anticuerpo monoclonal J08, que era capaz de la neutralización potente del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática del wildtype, así como de sus variantes de la preocupación (VOCs).

Una versión de la prueba preliminar del estudio está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Fondo

Las salidas vaccíneas han llevado a la administración de millones de dosis por todo el mundo, pero sobre todo en el bloque con ingresos elevados. Como consecuencia, las variantes virales han emergido, sobre todo en los países inferiores y con ingresos medios (LMIC), con mayores transmisibilidad y mortalidad.

Especialmente el perturbar es que éstos parecen reducir la eficacia vaccínea, incitando el revelado de los tiros de amplificador auxiliar, que plantean muchos retos éticos y logísticos.

La mayoría de las vacunas apuntan el antígeno viral del pico, una glicoproteína que exista como homotrimer, mediando la agregación viral a la célula huesped y el asiento en la célula. El pico obra recíprocamente con la célula huesped de objetivo en la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) vía su dominio receptor-obligatorio (RBD).

La proteína del pico comprende S1 y S2 una subunidad, el primer conteniendo el RBD y el dominio de la N-terminal (NTD). El segundo contiene el péptido de la fusión que media el asiento del virus en la célula huesped fundiendo la membrana celular con la membrana viral.

La mayoría de los anticuerpos de neutralización apuntan el RBD y NTD. Anticuerpos monoclonales anteriores (mAbs) han tenido resultados variados. Sin embargo, algunos han recibido la autorización del uso de la emergencia de la administración de comida y de drogas (FDA).

El estudio actual tuvo como objetivo el determinar de las acciones recíprocas estructurales responsables de la neutralización potente del virus por J08. Los investigadores probaron el atascamiento del anticuerpo, de su inhibición ACE2, y de la neutralización contra el virus SARS-CoV-2 con las variantes siguientes: la deformación de D614G, el la alfa de VOCs, beta, gamma, y delta (B.1.1.7, B.1.351, P.1, y B.1.617.2, respectivamente.)

¿Qué el estudio mostró?

Los resultados muestran que J08 limitan todas las variantes probadas del RBD viral e inhibieron el atascamiento de las variantes de RBD y del receptor ACE2. El mAb podía también neutralizar ambo el wildtype auténtico y deformaciones del VOC.

J08 cegó RBD-ACE2 que ataba por la deformación de D614G, con la inhibición 100% en una concentración de ~4 ng/mL (IC100). También mostró actividad de neutralización potente contra todo el VOCs probado. Los valores IC100 eran ~4, 10, 5, y 6 ng/mL para las deformaciones alfa, beta, gammas, y del delta, respectivamente.

J08 mostró la neutralización completa de todas las variantes probadas del virus. Con tal alta potencia, el IC50 contra las variantes de D614G, de la alfa, y del delta fue destinado como <1 ng/mL debido a la incapacidad para definir la concentración inhibitoria mitad-máxima (IC50) contra él.

El análisis lentiviral de la neutralización del pseudovirus fue realizado con una variante del pico que contenía una supresión del residuo 19 en la cola citoplásmica. Esta modificación llevó a un aumento observado en la incorporación del pico en los pseudovirions y un índice más alto de asiento viral en las células relativas a la proteína integral del pico.

Sin embargo, el análisis de la neutralización del pseudovirus mostró una disminución del valor de la neutralización IC50. Éste podría ser un efecto imprevisto de la plataforma usada puesto que permite la incorporación aumentada del pico en los pseudovirions. Alternativamente, puede ser que resulte de usar las variedades de células que tienen niveles de variación de la expresión humana ACE2 en la superficie de la célula.

A pesar de la caída observada, el anticuerpo podría neutralizar todas estas variantes, aunque el IC50 subió en todos los casos, a partir 22 a 226 ng/mL para el D614G a las variantes del delta, respectivamente.

Análisis estructural

El análisis estructural muestra el fragmento antígeno-obligatorio del anticuerpo (fabuloso) en complejo con dos tipos de RBD, uno con el movimiento sin restricción de RBD y uno donde el RBD tiene que estar en hacia abajo la conformación.

Dos conformaciones de J08 fabuloso fueron capturadas, en el cual tres moléculas fabulosas están limitadas a un trímero del pico. En la primera conformación, el Fabs de J08 está separado adicional, y el ápice es más cerrado, indicando el RBD para ser más hacia abajo. En el segundo, el Fabs está más cercano a uno otro, y el RBD es más abierto.

Los epitopos encuadernados en cada caso eran constantes, pero las acciones recíprocas del epitopo-paratope eran ligeramente diferentes en cada caso. Los rizos de complementariedad-determinación de la región 2 de la cadena pesada (CDRH2) del anticuerpo eran responsables de anclar el anticuerpo al RBD. El CDHR3 era capaz de ajustar la conformación de RBD-up o de RBD-down. La superficie soterrada (BSA) para el J08 fabuloso difirió en cada uno de las tres conformaciones.

J08 puede tolerar el movimiento dinámico del RBD, con CDHR2 desempeñando el papel de anclaje en la conformación una y dos, mientras que de la conformación tres, se aumentan los contactos CDHR3. Más contactos se encuentran en CDHR2 y CDHR3 en conformaciones una y tres, pero en la conformación dos, CDHR1 ofrece algunos contactos entre los protomers.

Hay menos contactos entre la cadena liviana del anticuerpo. En las tres conformaciones, CDRL1 y CDRL3 forman la parte del interfaz de RBD. Los investigadores piensan que J08 es un anticuerpo de neutralización altamente potente en parte debido a su capacidad de atar el RBD hacia adentro arriba y abajo de conformaciones.

J08 resiste escape inmune

El anticuerpo ata arriba en la cumbrera de RBD y escape así mutaciones comunes del sitio receptor-obligatorio (RBS). El RBS tiene cuatro epitopos, titulados el A-D, y J08 los lazos RBS-B, que se transforma raramente, a diferencia de los otros epitopos. La última neutralización del escape debido a estas mutaciones.

Los residuos tales como el E484K, común dominantes a las variantes alfa, beta, y gammas de la preocupación, y de K417N/T en beta y gamma, respectivamente, parecen evitar escape inmune. Esto puede ser porque se encuentran los contactos alternos.

Anticuerpos que atan arriba en la aproximación de la RBD-cumbrera el RBD semejantemente a J08 para causar obstáculo estérico al atascamiento ACE2. Casi la mitad de los residuos de RBD que participan en el interfaz RBD-ACE2 pertenece al interfaz J08, componiendo más de tres cuartos del interfaz entre este anticuerpo y el RBD. Esto indica que las mutaciones del escape que pueden permitir que el virus evite la neutralización son también probables reducir aptitud física viral.

advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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