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Utilisant un anticorps public neuf pour comprendre la neutralisation SARS-CoV-2

Le syndrôme respiratoire aigu sévère coronavirus-2 (SARS-CoV-2), qui entraîne la maladie de coronavirus (COVID-19), est un betacoronavirus nouveau assimilé à Radars à ouverture synthétique-CoV et au syndrome-CoV respiratoire (MERS) de Moyen-Orient.

SARS-CoV-2 infecte des cellules hôte en grippant au récepteur du convertase 2 d'angiotensine (ACE2) sur la surface de cellules par sa protéine trimeric de la pointe (s). Radars à ouverture synthétique-CoV présente des cellules humaines par des endosomes, alors que SARS-CoV-2 entre par la surface et les endosomes de cellules. La présente étude publiée dans le tourillon « états de cellules » a visé à comprendre les mécanismes de la neutralisation de l'anticorps SARS-CoV-2 pour faciliter le développement de l'intervention thérapeutique pour COVID-19.

La réaction des anticorps publique contre SARS-CoV-2 concernant les éléments partagés et structurels en V-gène de la chaîne lourde IGHV3-53 et IGHV3-66 a été rapportée. L'objectif de cette classe d'anticorps est une région récepteur-grippante économisée (RBD) d'épitope de domaine qui superpose également avec l'accepteur ACE2.

Les scientifiques dans cette étude ont découvert la capacité (mAb) modérée de possession de neutralisation de l'anticorps monoclonal 910-30 comme un membre neuf de la classe de l'anticorps IGHV3-53/3-66 et plus plus loin ont vérifié le moléculaire et les aspects génétiques de 910-30 et les anticorps associés.

mAb 910-30

Un membre neuf de la classe d'anticorps du public IGHV3-53/3-66 a été recensé en examinant le répertoire immunisé d'un patient COVID-19 convalescent recensé comme donneur 910. Le sérum de la reconnaissance efficace montrée de trimère du donneur 910 S dans les méthodes ELISA (ELISA) et de la neutralisation du sérum SARS-CoV-2 dans des analyses de neutralisation de pseudovirus.

Afin de sélecter le donneur 910 cryo-a préservé les cellules mononucléaires périphériques de sang (PBMCs) pour exécuter l'analyse, examen critique fonctionnel des bibliothèques d'étalage d'anticorps de levure a été exécuté pour leur grippement contre des sondes de protéine de SARS-CoV-2 S. mAb 910-30 a été recensé pour produire un effet intense, et il a été exprimé comme immunoglobuline (IgG) en cellules HEK293 et soumis aux analyses de neutralisation. Il a montré un IC50 de 0,071 mg/ml contre le pseudovirus SARS-CoV-2 et de 0,142 mg/ml contre le virus SARA-CoV-2 authentique.

RBD existe dans « vers le haut » de la position ou « vers le bas » positionnez et on l'a constaté que la pointe SARS-CoV-2 entraîne un changement conformationnel dépendant du pH de RBD où « vers le bas » positionnez est favorisé. Le grippement d'anticorps de la classe ACE2 et IGHV3-53/3-66 exige RBD « vers le haut » de conformation.

la microscopie de Cryo-électron a indiqué que 910-30 grippe à SARS-CoV-2 S2P à son RBD dans « vers le haut » de la position. Les études de modélisation structurelles prouvent que 910-30 identifie l'accepteur ACE2. 910-30 l'IgG s'est avéré pour gripper à RBD avec une affinité obligatoire (KD) de 230 P.M., et comme observé avec d'autres anticorps de la classe IGHV3-53/3-66, il concurrence ACE2 humain pour le grippement de RBD.

Anticorps de la classe IGHV3-53/3-66, qui sont les neutralisants efficaces, forte concurrence de document avec ACE2 pour que gripper cloue la protéine

Les membres de classe d'anticorps d'IGHV3-53/3-66 ont montré la neutralisation efficace d'anticorps contre SARA-CoV-2 dans des analyses de neutralisation. Les caractéristiques moléculaires du procédé de neutralisation ont été encore évaluées utilisant une Commission des anticorps, de 1-20 (un neutralisant efficace), de 910-30 (un neutralisant modéré), et du B38 (un faible neutralisant). L'analyse utilisant l'ELISA a indiqué que le neutralisant efficace 1-20 et le neutralisant modéré 910-30 ont montré le haut grippant aux protéines intégrales de pointe. Cependant, tous les membres ont montré le grippement assimilé à RBD.

Les analyses de neutralisation utilisant pseudo et authentique SARS-CoV-2 ont montré des différences en valeurs50 d'IC en travers des anticorps testés, proposant la participation d'autres facteurs indépendamment de la reconnaissance de l'accepteur ACE2 comme causes déterminantes de pouvoir de neutralisation. On l'a également constaté que la capacité des anticorps de concurrencer ACE2 humain dimerized (dhACE2) pour gripper à SARS-CoV-2 S2P a marqué avec leurs pouvoirs de neutralisation. Le mAB le plus efficace (1-20) était plus compétitif sextuple que le neutralisant modéré 910-30 et 150 fois plus compétitif que B38, qui est un mauvais neutralisant. Assimilé aux découvertes précédentes avec la classe de l'anticorps IGHV3-53/3-66, la Commission des anticorps évalués a montré l'homologie de séquence élevée et les concentrations faibles du hypermutation somatique (SHM), qui est le procédé de l'accumulation de mutations ponctuelles dans les régions variables des gènes d'immunoglobuline.

des analyses de Séquence-structure ont été exécutées et elle a recensé que le xSx des résidus 27a/28 [GDS] {1,2} [exercice financier] (kappa) et le 29GY [KN] (lambda) en CDR-L1 la reconnaissance de l'influence RBD. Les résidus aromatiques ou hydrophobes 28Val, 29Ile/Val, ou 30/32Tyr30/32 actuel dans les réseaux légers agissent l'un sur l'autre avec 505Tyr dans le RBD, qui est une composante de la région obligatoire superposante de la classe de l'anticorps ACE2 et IGHV3-53/3-66.

Les scientifiques ont également essayé d'évaluer la prévalence des précurseurs de classe d'anticorps dans les répertoires immunisés des personnes en bonne santé. Lignées d'anticorps contenant la signature d'anti-SARS-CoV-2 IGHV3-53/3-66 répandue dans 1 dans 44.000 séquences humaines rapportées d'anticorps. Cette forte prévalence corrobore la constatation que des anticorps de ce type ont été trouvés dans les patients COVID-19 convalescents multiples.

Les pairings de la lumière indigène et de réseau lourd sont essentiels pour le rendement efficace de neutralisation d'anticorps

Les scientifiques encore essayé d'explorer les caractéristiques des anticorps qui les ont différenciés en tant que les neutralisants efficaces et mauvais neutralisants. Dans les anticorps IGHV3-53/IGHV3-66 anti- SARS-CoV-2, deux gènes primaires de réseau lourd (IGHV3-53 et IGHV3-66) appareillent avec au moins 14 gènes de lumière-réseau pour produire un divers répertoire des anticorps. 12 variantes d'anticorps ont été construites en échangeant le lourd indigène, et les combinaisons de réseau léger de 4 IGHV3-53/3-66 ont codé des mAbs 1-20, 910-30, B38, et 4-3 qui est traité comme contrôle.

Excepté dans le cas des combinaisons des réseaux lourds de neutralisation fortement efficaces de l'anticorps (1-20) avec les réseaux légers, on a observé la neutralisation réduite dans presque toutes les combinaisons non-indigènes de réseau lourd et léger. Assimilé aux anticorps indigènes de combinaison, la capacité des anticorps non-indigènes de combinaison de concurrencer dhACE2 a également montré une corrélation avec leur potentiel de neutralisation, et chacun des quatre gènes de réseaux lourds a montré l'homologie de séquence et le SHM inférieur. Ceci propose que les pairings de la lumière indigène et de réseau lourd soient essentiels pour le rendement efficace de neutralisation d'anticorps. Cependant, quoiqu'on ait observé l'homologie de séquence élevée dans les réseaux lourds et les réseaux légers, neutralisation réduite d'anticorps de combinaisons non-indigènes.

La caractéristique de l'examen modélise in silico des anticorps non-indigènes de combinaison a proposé que les combinaisons indigènes de réseau lourd et léger aient été essentielles pour la bonne orientation de détermination complémentaire de région et la reconnaissance de RBD.

La conformation de RBD détermine la reconnaissance de protéine de pointe de classe de l'anticorps IGHV3-53/3-66

Le RBD devrait être dans « vers le haut » de la position pour faciliter l'anticorps de la classe IGHV3-53/3-66 et le grippement l'ACE2. Un changement du pH active la modification entre les deux conformations de RBD, et on l'a constaté que le pH endosomal entre 4,5 -5,5 facilite « vers le bas » la conformation. Les mutations de D614G dans les variantes SARS-CoV-2 influencent également les modifications conformationnelles de RBD.

L'effet de la modification conformationnelle pH-assistée de RBD sur la reconnaissance de la classe IGHV3-53/3-66 a été évalué utilisant dhACE2 la concurrence ELISA. Les membres de la classe IGHV3-53/3-66 ont concurrencé d'une façon dépendant de la concentration dhACE2 pour gripper à la pointe de SARS-CoV-2 S2P ou la pointe de D614G S2P aux études endosomal de résonance de plasmon de surface d'Unique-cycle de pH ont été exécutées. Les découvertes ont indiqué qu'à la différence du 910-30 et des anticorps B38 de la capacité de neutralisation inférieure, le mAB hautement efficace 1-20 n'a pas montré la reconnaissance réduite ou le grippement à la pointe ou le RBD au pH endosomal.

De plus, on l'a également vu à toutes les valeurs du pH vérifiées, neutralisation élevée de mAb marquée avec des affinités de mAb. L'analyse de suite de l'octet pH montre cela, la limite efficace du neutralisant 1-20 à la pointe de D614 S2P efficace au pH réduit tandis que les autres neutralisants moins efficaces montraient le grippement réduit. Ce contraste avec cela vu avec D614G S2P où tous les membres ont montré le grippement intense et également ont effectivement identifié le RBD « vers le haut » de la conformation aux gammes grandes de pH.

Les caractéristiques des études proposent que la classe publique de l'anticorps IGHV3-53/3-66 exécute la neutralisation par la concurrence ACE2 et que la conformation de RBD détermine de manière significative leur reconnaissance de protéine de pointe.

Implications de l'étude

La présente étude a visé à comprendre la reconnaissance et l'interaction entre la classe de l'anticorps IGHV3-53/3-66 et la protéine de la pointe SARS-CoV-2. Les découvertes de cette étude contribueront vers améliorer la santé pour les patients COVID-19 en activant la découverte d'anticorps, identification des candidats vacciniques nouveaux et amélioreront la connaissance pour surveiller leur système immunitaire.

Journal reference:
Dr. Maheswari Rajasekaran

Written by

Dr. Maheswari Rajasekaran

Maheswari started her science career with an undergraduate degree in Pharmacy and later went on to complete a master’s degree in Biotechnology in India. She then pursued a Ph.D. at the University of Arkansas for Medical Sciences in the USA.

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