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Les cellules de CHARIOT exigent d'une abondance d'antigènes de détruire efficacement des tumeurs solides

L'immunothérapie, qui arme le pouvoir du système immunitaire de l'organisme de combattre la maladie, gagne la traction énorme en traitant le cancer. Le responsable parmi des immunothérapies du cancer est une demande de règlement connue sous le nom de CHARIOT, ou traitement chimérique de cellule T de récepteur d'antigène. Le traitement de CHARIOT a eu le grand succès en traitant des cancers de sang tels que la leucémie, particulièrement chez les enfants et des jeunes adultes. Mais l'utilisation du traitement pour combattre des tumeurs solides, y compris le cancer de la peau, a beaucoup plus difficile prouvé.

Maintenant, Yuri Sykulev, un professeur de la microbiologie et l'immunologie et l'oncologie médicale à l'université de Thomas Jefferson et à un chercheur au cancer de Sidney Kimmel centrent ; La santé de Jefferson, et les collègues, montre que cela à efficacement détruisent des cellules de mélanome, cellules de CHARIOT exigent une abondance d'antigènes ; molécules cancer-associées qui sont overexpressed- ; sur des cellules cibles. Les découvertes ont pu aboutir à améliorer des immunothérapies pour traiter des tumeurs solides.

Les « cellules de CHARIOT sont très utiles en cellules cancéreuses de massacre, mais nous avons constaté qu'elles ont besoin de beaucoup d'antigènes tumeur-associés pour détruire le mélanome, et très susceptible d'autres tumeurs solides, » dit M. Sykulev, qui publié recherche le 8 août neuf dans le tourillon de la biochimie.

Le traitement de CHARIOT tire son pouvoir des cellules de T, chevaux de labour du système immunitaire. Les cellules de T jouent des rôles critiques en montant la réaction du système immunitaire à l'infection, y compris détruire les cellules infectées. Les cellules de CHARIOT sont des lymphocytes T modifiés qui manifestent des parties d'anticorps synthétiques sur leurs surfaces de cellules. Ces éclats d'anticorps permettent à des cellules de CHARIOT de déceler et fixer aux protéines spécifiques sur des cellules tumorales.

Pour produire des cellules de CHARIOT pour le traitement, les chercheurs isolent des cellules de T d'un patient et conçoivent les cellules pour manifester les anticorps de cancer-désignation d'objectifs. Alors ils élèvent des millions de ces cellules modifiées dans le laboratoire avant de les infuser de nouveau dans le patient. Les cellules de CHARIOT continuent à se multiplier à l'intérieur du fuselage du patient et, si tout va planification, ils identifient et détruisent les tumeurs manifestant l'antigène d'objectif.

Bien que la thérapie cellulaire de CHARIOT ait fonctionné très bien dans les patients présentant des cancers de sang, elle n'a pas été comme couronnée de succès en traitant des tumeurs solides, y compris des cancers de la peau comme le mélanome, le genre le plus courant de cinquième de cancer aux États-Unis et le type de cancer de la peau le plus fatal.

Dans l'étude neuve, M. Sykulev et collègues de laboratoire de Takami Sato ont conçu des cellules de CHARIOT pour identifier un antigène sur l'associé-antigène appelé de mélanome de poids de cellules de mélanome (HMW-MAA). Les cellules de mélanome expriment des quantités variables de HMW-MAA sur leurs surfaces de cellules.

Quand les chercheurs ont évalué à quel point les cellules de CHARIOT ont détruit les cellules de mélanome, elles ont vu que les cellules de CHARIOT ont efficacement sorti les cellules de mélanome qui ont exprimé des hauts niveaux de HMW-MAA, mais pas ceux avec des niveaux plus bas de l'antigène.

Le M. Sykulev et collègues a alors vérifié à quel point un autre type d'immunothérapie, connu sous le nom de cellules de TCR-T qui emploient des cellules de T conçues pour exprimer un récepteur à cellule T spécifique, les cellules cibles détruites. La thérapie cellulaire de TCR-T fonctionne d'une façon similaire comme traitement de CHARIOT, mais elle identifient différentes molécules-cible que HMW-MAA.

Quand les chercheurs ont traité des cellules de mélanome avec des cellules de TCR-T, ils ont constaté que la demande de règlement a promptement détruit les cellules tumorales même dans les lignées cellulaires de mélanome qui ont exprimé bien moins molécules-cible, ligands apparentés de peptide-MHC, que des antigènes de HMW-MAA nécessaires pour le dépistage de CHARIOT. Les résultats indiquent que le massacre TCR-assisté de cellules a un seuil inférieur que le traitement de CHARIOT exige, quoique les deux soient présents sur des cellules de T à un niveau assimilé.

La comparaison a indiqué que TCR-T est supérieur au traitement de CHARIOT pour le mélanome. « Elle s'avère, les cellules de CHARIOT ne sont pas aussi bonnes aux cellules tumorales d'objectif de massacre que des cellules de TCR-T, » M. Sykulev dit. Cette différence a pu aider à rendre des immunothérapies plus efficaces en traitant des cancers solides comme le mélanome.

Notre recherche prépare le terrain pour comprendre comment améliorer la thérapie cellulaire de CHARIOT dans les cancers solides, et éliminer particulièrement des tumeurs solides avec les concentrations faibles des molécules-cible. »

M. Yuri Sykulev, professeur de la microbiologie et l'immunologie et l'oncologie médicale, université de Thomas Jefferson

Ce travail a été supporté par Transformational du doyen la Science Award chez Jefferson et par une concession de fondation internationale de recherches de Hasumi (Japon). Les auteurs n'enregistrent aucun conflit d'intérêts.

Source:
Journal reference:

Anikeeva, N., et al. (2021) Efficient killing of tumor cells by CAR-T cells requires greater number of engaged CARs than TCRs. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1016/j.jbc.2021.101033.