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Le celle del CARRELLO richiedono un'abbondanza di antigeni di uccidere efficientemente i tumori solidi

L'immunoterapia, che sfrutta la potenza del sistema immunitario dell'organismo combattere la malattia, sta guadagnando la trazione enorme nel trattamento del cancro. Il capo fra le immunoterapie del cancro è un trattamento conosciuto come il CARRELLO, o terapia chimerica di cellula T del ricevitore dell'antigene. La terapia del CARRELLO ha avuta grande successo nel trattamento dei cancri di sangue quale la leucemia, particolarmente in bambini ed in giovani adulti. Ma usando la terapia per combattere i tumori solidi, compreso il cancro di interfaccia, ha provato molto più difficile.

Ora, Yuri Sykulev, un professore di microbiologia e l'immunologia e l'oncologia medica all'università di Thomas Jefferson e ad un ricercatore al Cancro di Sidney Kimmel concentrano; La salubrità di Jefferson ed i colleghi, mostrano che quella ad efficientemente uccide le celle del melanoma, celle del CARRELLO richiede un'abbondanza di antigeni; molecole Cancro-associate che sono overexpressed-; sulle cellule bersaglio. I risultati hanno potuto piombo per migliorare le immunoterapie per trattare i tumori solidi.

“Le celle del CARRELLO sono molto utili in cellule tumorali di sangue di uccisione, ma abbiamo trovato che hanno bisogno di molti antigeni tumore-associati di uccidere il melanoma e molto probabile altri tumori solidi,„ dice il Dott. Sykulev, che ha pubblicato il nuovo la ricerca 8 agosto nel giornale della biochimica.

La terapia del CARRELLO ricava la sua potenza dalle celle di T, i cavalli di lavoro del sistema immunitario. Le celle di T svolgono i ruoli critici nel montaggio della risposta del sistema immunitario all'infezione, compreso le celle infettate uccisione. Le celle del CARRELLO sono cellule T modificate che video le parti degli anticorpi sintetici sulle loro superfici delle cellule. Questi frammenti dell'anticorpo permettono che le celle del CARRELLO riconoscano e fissino alle proteine specifiche sulle celle del tumore.

Per creare le celle del CARRELLO per la terapia, i ricercatori isolano le celle di T da un paziente e costruiscono le celle per video gli anticorpi d'ottimizzazione. Poi coltivano milioni di queste celle modificate in laboratorio prima dell'infusione loro nuovamente dentro il paziente. Le celle del CARRELLO continuano a moltiplicarsi dentro l'organismo del paziente e, se tutto va pianificazione, riconoscono ed uccidono i tumori che video l'antigene dell'obiettivo.

Sebbene la terapia cellulare del CARRELLO abbia funzionato molto bene in pazienti con i cancri di sangue, non è stata come riuscita nel trattamento dei tumori solidi, compreso i cancri di interfaccia come il melanoma, il genere più comune di quinto di cancro negli Stati Uniti ed il tipo più interno di cancro di interfaccia.

Nel nuovo studio, il Dott. Sykulev ed i colleghi dal laboratorio di Takami Sato hanno costruito le celle del CARRELLO per riconoscere un antigene sulle celle del melanoma chiamate associato-antigene del melanoma di alto peso molecolare (HMW-MAA). Le celle del melanoma esprimono gli importi variabili di HMW-MAA sulle loro superfici delle cellule.

Quando i ricercatori hanno valutato come le celle del CARRELLO hanno ucciso le celle del melanoma, hanno veduto che le celle del CARRELLO hanno eliminato efficientemente le celle del melanoma che hanno espresso gli alti livelli di HMW-MAA, ma non quelle con i livelli più bassi dell'antigene.

Il Dott. Sykulev e colleghi poi ha verificato come un altro tipo di immunoterapia, conosciuto come le celle di TCR-T che usano le celle di T costruite per esprimere un recettore delle cellule t specifico, cellule bersaglio uccise. La terapia cellulare di TCR-T funziona in modo analogo come terapia del CARRELLO, ma riconosce le molecole differenti di un obiettivo che HMW-MAA.

Quando i ricercatori hanno curato le celle del melanoma con le celle di TCR-T, hanno trovato che il trattamento ha ucciso prontamente le celle del tumore anche nelle linee cellulari del melanoma che hanno espresso ben meno molecole dell'obiettivo, leganti del peptide-MHC della parola affine, che gli antigeni di HMW-MAA necessari per rilevazione del CARRELLO. I risultati indicano che l'uccisione TCR-mediata delle cellule ha una soglia più bassa che la terapia del CARRELLO richiede, anche se entrambe sono presenti sulle celle di T ad un simile livello.

Il confronto ha rivelato che TCR-T è superiore alla terapia del CARRELLO per il melanoma. “Risulta, le celle del CARRELLO non sono buone alle celle del tumore dell'obiettivo di uccisione quanto celle di TCR-T,„ il Dott. Sykulev dice. Questa differenza ha potuto contribuire a rendere le immunoterapie più efficaci nel trattamento dei cancri solidi come il melanoma.

La nostra ricerca apre la strada per la comprensione come migliorare la terapia cellulare del CARRELLO nei cancri solidi ed eliminare particolarmente i tumori solidi con i bassi livelli di molecole dell'obiettivo.„

Dott. Yuri Sykulev, il professor di microbiologia ed immunologia ed oncologia medica, università di Thomas Jefferson

Questo lavoro è stato supportato dal Transformational Science l'Award del decano a Jefferson e da una concessione dalle fondamenta di ricerca internazionali di Hasumi (Giappone). Gli autori non riferiscono conflitti di interessi.

Source:
Journal reference:

Anikeeva, N., et al. (2021) Efficient killing of tumor cells by CAR-T cells requires greater number of engaged CARs than TCRs. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1016/j.jbc.2021.101033.