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I ricercatori identificano il meccanismo che può piombo alla sordità nella malattia rara di Norrie

Un gruppo degli scienziati di massa dell'orecchio e dell'occhio piombo da Albert orla, PhD, lavorante con il ricercatore Yushi Hayashi, il MD, PhD, ha identificato il meccanismo che può piombo alla sordità nella sindrome rara, malattia di Norrie. I ricercatori hanno trovato che la proteina di malattia di Norrie (NDP), che sta mancando di in pazienti con la malattia rara, è essenziale per il mantenimento e la sopravvivenza delle cellule ciliate nella coclea, le celle responsabili dell'udito.

Egualmente hanno trovato che una via creduta per essere vitale per rigenerazione della cellula ciliata, conosciuto come la via di Wnt, potrebbe imitare gli effetti di NDP riparando l'audizione in mouse sordi con la sindrome di Norrie. Questo metodo e un'altra tecnica che NDP overexpressed in celle vicine potevano sia impedire che perdita dell'udito di salvataggio.

Le nuove scoperte, pubblicate nell'emissione del 28 settembre di PNAS, possono piombo agli obiettivi di promessa del trattamento per la malattia incurabile ed altri moduli di perdita dell'udito profonda.

La malattia di Norrie è un disordine ereditato causato da più di 100 mutazioni differenti nel gene di NDP che può piombo a cecità, alla sordità ed all'inabilità intellettuale in maschi. Mentre gli infanti con la malattia di Norrie sono capanno mimetico nato, la loro audizione è in genere normale alla nascita e progressivamente si deteriora a perdita profonda da un'età media di 12 anni. La perdita dell'udito può essere particolarmente devastante per le famiglie con un bambino commovente.

Precedentemente, i ricercatori avevano ritenuto che le emissioni vascolari causate dalla malattia di Norrie fossero che cosa piombo a visione ed a perdita dell'udito. Tuttavia, i nuovi risultati suggeriscono che una mancanza di NDP sia che cosa induce le cellule ciliate a deteriorarsi ed infine piombo alla sordità.

Imparando più circa il ruolo di questa proteina nella perdita della cellula ciliata, i ricercatori potevano mirare a due vie che efficacemente hanno impedito ed invertito la perdita dell'udito nei modelli del mouse con la malattia di Norrie.

Prima, piccolo era stato capito circa che bambini di cause con la malattia di Norrie per perdere la loro audizione. Con la nostra ricerca, abbiamo identificato le vie potenziali affinchè i trattamenti futuri impediamo la perdita dell'udito. Questi risultati possono anche avere implicazioni per i moduli più comuni di perdita dell'udito permanente.„

Dott. Edge, ricercatore principale nei laboratori di Eaton-Peabody all'occhio ed orecchio di massa e professore della chirurgia del collo e della otorinolaringoiatria-Testa alla facoltà di medicina di Harvard

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Per capire meglio il ruolo del gene di NDP, i ricercatori hanno utilizzato i mouse knockout che mancavano del gene. Hanno trovato che questi mouse hanno avuti anomalie in loro cellule ciliate cocleari, che sono morto fra la nascita e 2 mesi dell'età, corrispondendo al corso di tempo della sordità progressiva.

I ricercatori poi hanno dato uno sguardo più attento alla patologia dei mouse di espulsione di NDP. Analizzando l'espressione dei geni a valle di NDP, i ricercatori hanno trovato che NDP gestisce una rete dei regolatori trascrizionali richiesti per maturazione e mantenimento delle cellule ciliate cocleari. Hanno concluso che una mancanza di NDP pregiudica lo sviluppo della cellula ciliata; le cellule ciliate sembrano normali alla nascita ma come loro maturano, alcune di loro muoiono ed altre hanno espressione difettosa delle proteine. Ciò potrebbe spiegare a volte perché i bambini con la malattia perdono la loro audizione alle età successive, fin da 7 anni.

Dopo meglio la comprensione della patologia, hanno verificato due modelli di salvataggio per riparare la perdita dell'udito nei mouse knockout. In primo luogo, hanno stimolato la via di segnalazione di Wnt che precedentemente avevano trovato per essere importanti per rigenerazione della cellula ciliata. Hanno fatto questo overexpressing una molecola chiamata β-catenin nel mouse knockout genetico neonato, che ha ripiegato gli effetti di NDP sulle cellule ciliate ed ha provocato l'audizione normale. Questo risultato indica la via di segnalazione di Wnt come una modalità possibile del trattamento.

L'altro metodo che hanno usato overexpressing NDP in celle adiacente alle cellule ciliate in modo che queste celle supportanti secernessero NDP nell'area che circonda le cellule ciliate. Una volta che quelle celle secernessero NDP, il legato alle proteine alle cellule ciliate che hanno riparato la funzione normale ed hanno salvato la sordità nei mouse.

“Quei due metodi indicano rispettivamente i trattamenti potenziali che pianificazione alla prova negli studi futuri,„ hanno detto il Dott. Hayashi.

Implicazioni per altri moduli di perdita dell'udito

Gli studi futuri verificheranno i trattamenti potenziali alle età ed alle fasi differenti di malattia dei modelli animali. La terapia genica ed altri farmaci possono essere usati come metodologie per stimolare il salvataggio di audizione.

I nuovi risultati possono avere implicazioni per lo studio dei trattamenti per la malattia di Norrie, che corrente manca di una maturazione. Tipicamente, la malattia di Norrie è diagnosticata quando un bambino è capanno mimetico nato; quindi, se una terapia per perdita dell'udito nella malattia di Norrie fosse disponibile, dovrebbe essere possibile iniziare il trattamento prima del suo inizio.

I risultati possono anche avere implicazioni per altri moduli di perdita dell'udito con conseguente morte cocleare della cellula ciliata. Corrente non c'è modo salvare ed invertire la morte della cellula ciliata in esseri umani. Il Dott. Edge e colleghi sta esaminando altri modi stimolare la via di segnalazione di Wnt a rigenerare le cellule ciliate e questi risultati possono contribuire a quel lavoro.

“Ci sono una serie di implicazioni di questo lavoro, uno che NDP è chiaramente una parte del quadro generale della segnalazione di Wnt nell'orecchio normale,„ hanno detto il Dott. Edge. “Mentre quel lavoro è molto in anticipo e sperimentale, questo nuovo studio rinforza la nostra ipotesi che la segnalazione di Wnt è importante per le cellule ciliate di rigenerazione.„

Source:
Journal reference:

Hayashi, Y., et al. (2021) Norrie disease protein is essential for cochlear hair cell maturation. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2106369118.