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Os pesquisadores identificam o mecanismo que pode conduzir à surdez na doença rara de Norrie

Uma equipe dos cientistas em massa do olho e da orelha conduzidos por Albert afia, PhD, trabalhando com research fellow Yushi Hayashi, DM, PhD, identificou o mecanismo que pode conduzir à surdez na síndrome rara, doença de Norrie. Os pesquisadores encontraram que a proteína da doença de Norrie (NDP), que está faltando nos pacientes com a doença rara, é essencial para a manutenção e a sobrevivência de pilhas de cabelo na cóclea, as pilhas responsáveis para ouvir-se.

Igualmente encontraram que um caminho acreditado para ser vital para a regeneração da pilha de cabelo, sabido como o caminho de Wnt, poderia imitar os efeitos de NDP restaurando a audição em ratos surdos com síndrome de Norrie. Este método e uma outra técnica que NDP overexpressed em pilhas próximas podiam impedir e perda da audição do salvamento.

As descobertas novas, publicadas na introdução do 28 de setembro de PNAS, podem conduzir aos alvos prometedores do tratamento para a doença incurável e outros formulários da perda da audição profunda.

A doença de Norrie é uma desordem herdada causada por mais de 100 mutações diferentes no gene de NDP que pode conduzir à cegueira, à surdez e à inabilidade intelectual nos homens. Quando os infantes com doença de Norrie forem cortinas nascidas, sua audição é tipicamente normal no nascimento e deteriora-se progressivamente à perda profunda por uma idade média de 12 anos. A perda da audição pode particularmente devastar para as famílias com uma criança afetada.

Previamente, os pesquisadores tinham pensado que as edições vasculares causadas pela doença de Norrie são que conduzidos à perda da visão e da audição. Contudo, os resultados novos sugerem uma falta de NDP seja o que faz com que as pilhas de cabelo se deteriorem e conduza finalmente à surdez.

Aprendendo mais sobre o papel desta proteína na perda da pilha de cabelo, os pesquisadores podiam visar dois caminhos que eficazmente impediram e inverteram a perda da audição em modelos do rato com doença de Norrie.

Antes, pouco tinha sido compreendido sobre que crianças das causas com a doença de Norrie para perder sua audição. Com nossa pesquisa, nós identificamos caminhos potenciais para que os tratamentos futuros impeçam a perda da audição. Estes resultados podem igualmente ter implicações para uns formulários mais comuns da perda da audição permanente.”

Dr. Borda, investigador principal nos laboratórios de Eaton-Peabody no olho e orelha em massa, e professor da cirurgia da Otolaringologia-Cabeça e do pescoço na Faculdade de Medicina de Harvard

A pesquisa animal descobre indícios novos sobre circunstância pouco conhecida

Para compreender melhor o papel do gene de NDP, os pesquisadores utilizaram os ratos do KO que faltaram o gene. Encontraram que estes ratos tiveram anomalias em suas pilhas de cabelo cocleárias, que morreram entre o nascimento e os 2 meses da idade, correspondendo com o curso do tempo da surdez progressiva.

Os pesquisadores olharam então um olhar mais atento a patologia dos ratos do KO de NDP. Analisando a expressão dos genes rio abaixo de NDP, os pesquisadores encontraram que NDP controla uma rede dos reguladores transcricionais exigidos para a maturação e a manutenção de pilhas de cabelo cocleárias. Concluíram que uma falta de NDP afecta a revelação da pilha de cabelo; as pilhas de cabelo parecem normais no nascimento mas como elas amadurecem-se, algumas delas morrem e outro têm a expressão defeituosa das proteínas. Isto poderia explicar porque as crianças com a doença perdem sua audição em umas idades mais atrasadas, às vezes a partir de 7 anos velho.

Após melhor ter compreendido a patologia, testaram dois modelos do salvamento para restaurar a perda da audição nos ratos do KO. Primeiramente, estimularam o caminho da sinalização de Wnt que tinham encontrado previamente para ser importantes para a regeneração da pilha de cabelo. Fizeram este overexpressing uma molécula chamada β-catenin no rato genético recém-nascido do KO, que replicated os efeitos de NDP em pilhas de cabelo e conduziu à audição normal. Este resultado aponta ao caminho da sinalização de Wnt como uma modalidade possível do tratamento.

O outro método que se usaram overexpressing NDP nas pilhas junto às pilhas de cabelo de modo que estas pilhas de apoio segregassem NDP na área que cerca as pilhas de cabelo. Uma vez que aquelas pilhas segregaram NDP, a proteína limita às pilhas de cabelo que restauraram a função normal e a surdez salvada nos ratos.

“Aqueles dois métodos apontam respectivamente aos tratamentos potenciais que nós estamos planeando ao teste nos estudos futuros,” disseram o Dr. Hayashi.

Implicações para outros formulários da perda da audição

Os estudos futuros testarão tratamentos potenciais em idades e em fases diferentes da doença dos modelos animais. A terapia genética e outras medicamentações podem ser usadas como metodologias para estimular o salvamento da audição.

Os resultados novos podem ter implicações para estudar tratamentos para a doença de Norrie, que falta actualmente uma cura. Tipicamente, a doença de Norrie é diagnosticada quando uma criança é cortina nascida; assim, se uma terapia para a perda da audição na doença de Norrie estava disponível, deve ser possível iniciar o tratamento antes de seu início.

Os resultados podem igualmente ter implicações para outros formulários da perda da audição tendo por resultado a morte celular cocleária do cabelo. Actualmente não há nenhuma maneira de salvar e inverter a morte celular do cabelo nos seres humanos. O Dr. Borda e colegas tem olhado outras maneiras de spur o caminho da sinalização de Wnt regenerar pilhas de cabelo e estes resultados podem contribuir a esse trabalho.

“Há um número de implicações deste trabalho, um que claramente NDP é uma parte da imagem total da sinalização de Wnt na orelha normal,” disse o Dr. Borda. “Quando esse trabalho for muito adiantado e experimental, este estudo novo reforça nossa hipótese que a sinalização de Wnt é importante para pilhas de cabelo da regeneração.”

Source:
Journal reference:

Hayashi, Y., et al. (2021) Norrie disease protein is essential for cochlear hair cell maturation. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2106369118.