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Los investigadores determinan el mecanismo que puede llevar a la sordera en la enfermedad rara de Norrie

Las personas de los científicos en masa del aro y del oído llevados por Albert orlan, doctorado, trabajando con el profesor investigador Yushi Hayashi, Doctor en Medicina, doctorado, han determinado el mecanismo que puede llevar a la sordera en el síndrome raro, enfermedad de Norrie. Los investigadores encontraron que la proteína de la enfermedad de Norrie (NDP), que está faltando en pacientes con la enfermedad rara, es esencial para el mantenimiento y la supervivencia de las células de pelo en la cóclea, las células responsables de la oír.

También encontraron que un camino creído para ser vital para la regeneración de la célula de pelo, conocido como el camino de Wnt, podría imitar los efectos de NDP restableciendo la audiencia en ratones sordos con el síndrome de Norrie. Este método y otra técnica que NDP overexpressed en células próximas podían prevenir y pérdida de oído del salvamento.

Los nuevos descubrimientos, publicados en la aplicación del 28 de septiembre PNAS, pueden llevar a los objetivos prometedores del tratamiento para la enfermedad incurable y otras formas de la pérdida de oído profunda.

La enfermedad de Norrie es un desorden heredado causado por más de 100 diversas mutaciones en el gen de NDP que puede llevar a la ceguera, a la sordera y a la incapacidad intelectual en varones. Mientras que los niños con la enfermedad de Norrie son persianas nacidas, su audiencia es típicamente normal en el nacimiento y deteriora progresivamente a la baja profunda por una edad media de 12 años. La pérdida de oído puede ser determinado devastadora para las familias con un niño afectado.

Previamente, los investigadores habían pensado que las entregas vasculares causadas por la enfermedad de Norrie son lo que llevada a la pérdida de la visión y de oído. Sin embargo, las nuevas conclusión sugieren que una falta de NDP sea qué hace las células de pelo deteriorar y que lleve final a la sordera.

Aprendiendo más sobre el papel de esta proteína en baja de la célula de pelo, los investigadores podían apuntar dos caminos que previnieron e invirtieron efectivo pérdida de oído en modelos del ratón con la enfermedad de Norrie.

Antes, poco había sido entendida sobre qué niños de las causas con la enfermedad de Norrie para perder su audiencia. Con nuestra investigación, hemos determinado los caminos potenciales para que los tratamientos futuros prevengan la pérdida de oído. Estas conclusión pueden también tener implicaciones para formas mas comunes de la pérdida de oído permanente.”

El Dr. Edge, investigador principal en los laboratorios de Eaton-Peabody en el aro y oído en masa, y profesor de la cirugía de la Otorrinolaringología-Culata de cilindro y del cuello en la Facultad de Medicina de Harvard

La investigación animal destapa nuevas pistas sobre la condición poco conocida

Para entender mejor el papel del gen de NDP, los investigadores utilizaron los ratones knockout que faltaron el gen. Encontraron que estos ratones tenían anormalidades en sus células de pelo cocleares, que murieron entre el nacimiento y 2 meses de la edad, correspondiendo con el curso del tiempo de la sordera progresiva.

Los investigadores entonces hecharon una ojeada a una mirada más atenta la patología de los ratones del golpe de gracia de NDP. Analizando la expresión de genes río abajo desde NDP, los investigadores encontraron que NDP controla una red de los reguladores transcriptivos requeridos para la maduración y el mantenimiento de las células de pelo cocleares. Concluyeron que una falta de NDP afecta al revelado de la célula de pelo; las células de pelo aparecen normales en el nacimiento sino como ellas se maduran, algunas de ellas mueren y otras tienen expresión defectuosa de proteínas. Esto podría explicar porqué los niños con la enfermedad pierden su audiencia en edades posteriores, a veces ya desde 7 años.

Después mejor de entender la patología, probaron dos modelos del salvamento para restablecer pérdida de oído en los ratones knockout. Primero, estimularon el camino de la transmisión de señales de Wnt que habían encontrado previamente para ser importantes para la regeneración de la célula de pelo. Hicieron esto overexpressing una molécula llamada β-catenin en el ratón knockout genético recién nacido, que replegó los efectos de NDP sobre las células de pelo y dio lugar a la audiencia normal. Este resultado apunta al camino de la transmisión de señales de Wnt como una modalidad posible del tratamiento.

El otro método que utilizaron overexpressing NDP en células adyacente a las células de pelo de modo que estas células que soportan secretaran NDP en el área que rodea las células de pelo. Una vez que esas células secretaron NDP, la proteína limita a las células de pelo que restablecieron la función normal y la sordera rescatada en los ratones.

“Esos dos métodos apuntan respectivamente a los tratamientos potenciales que estamos proyectando a la prueba en los estudios futuros,” dijeron al Dr. Hayashi.

Implicaciones para otras formas de la pérdida de oído

Los estudios futuros probarán tratamientos potenciales en las diversos edades y escenarios de la enfermedad de los modelos animales. La terapia génica y otras medicaciones se pueden utilizar como metodologías para estimular salvamento de la audiencia.

Las nuevas conclusión pueden tener implicaciones para estudiar los tratamientos para la enfermedad de Norrie, que falta actualmente una vulcanización. Típicamente, se diagnostica la enfermedad de Norrie cuando un niño es persiana nacida; así, si una terapia para la pérdida de oído en la enfermedad de Norrie estaba disponible, debe ser posible iniciar el tratamiento antes de su inicio.

Las conclusión pueden también tener implicaciones para otras formas de la pérdida de oído dando por resultado muerte celular coclear de pelo. No hay actualmente manera de rescatar y de invertir muerte celular de pelo en seres humanos. El Dr. Edge y colegas ha estado observando otras maneras de estimular el camino de la transmisión de señales de Wnt a regenerar las células de pelo y estas conclusión pueden contribuir a ese trabajo.

“Hay varias implicaciones de este trabajo, uno que NDP es sin obstrucción una parte del retrato total de la transmisión de señales de Wnt en el oído normal,” dijo al Dr. Edge. “Mientras que ese trabajo es muy temprano y experimental, este nuevo estudio fortalece nuestra hipótesis que la transmisión de señales de Wnt es importante para las células de pelo de la regeneración.”

Source:
Journal reference:

Hayashi, Y., et al. (2021) Norrie disease protein is essential for cochlear hair cell maturation. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2106369118.