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Las vacunas de la DNA del plásmido inducen reacciones efectivas del anticuerpo contra SARS-CoV-2 en ratones

Los investigadores en los Estados Unidos y la China han desarrollado los inmunógenos que inducen reacciones efectivas del anticuerpo en ratones contra la proteína del pico del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática - el agente de la DNA del plásmido que causa la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

La proteína del pico media el escenario inicial del proceso de la infección cuando sus attaches receptor-obligatorios (RBD) del dominio a la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) del receptor de la célula huesped de objetivo.

Aunque la proteína del pico sea altamente inmunogenética, la mayoría de anticuerpos no apunta los aminoácidos en el adorno funcional principal del RBD (RBM) que obra recíprocamente con ACE2.

Ahora, las personas - de la Universidad de California San Diego, del instituto de La Jolla para la inmunología en California, de la universidad médica de capital en Pekín, y de la academia de ciencias china en Pekín - han generado los inmunógenos de la DNA del plásmido (pDNA) que comprendían los residuos del contacto en el ridgeline de RBM que desempeñan un papel dominante en el RBM: Interfaz ACE2.

Mauricio Zanetti y parte de los colegas que los ratones que preparaban con estos inmunógenos indujeron una reacción primaria y de la memoria del anticuerpo contra el RBD.

Los anticuerpos desplegados por una inmunización del amplificador auxiliar con una proteína recombinante del pico eran altamente efectivos en la neutralización de la deformación ancestral (WA1/2020) de SARS-CoV-2, así como las variantes B.1.351 (beta) y B.1.617.2 (delta) de la preocupación.

Las personas dicen que las conclusión demuestran que los inmunógenos basados en la selección de la estructura pueden enfocar la reacción a los sitios conservados de la vulnerabilidad compartidos entre diversas deformaciones virales e inducir los anticuerpos de neutralización a través de variantes de la preocupación.

Una versión de la prueba preliminar del trabajo de investigación está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Despliegue vaccíneo sistemático la aproximación más prometedora a controlar el pandémico COVID-19

Mientras que las intervenciones no-farmacéuticas (NPIs) tales como distancia, restricciones de viaje y lockdowns sociales han reducido la transmisión de SARS-CoV-2, son difíciles sostener debido a los impactos sociales y económicos negativos.

Además, las NPI solamente no han sido suficientes controlar el pandémico global, que ha infectado más de 234 millones de personas de y ha causado 4,79 millones de muertes desde que comenzó a finales de diciembre de 2019.

El despliegue sistemático de las vacunas para generar una inmunidad protectora de la población o de la “manada” representa la aproximación más prometedora a contener la transmisión viral y a combate el pandémico.

Reseña de la selección del epitopo SARS-CoV-2, de la ingeniería de la proteína, y de la inmunización. (a) Proteína del pico SARS-CoV-2 (amarilla) que obra recíprocamente con ACE2 (azul), identificación del PDB: 6M0J. Una visión empinadura muestra SARS-CoV-2:Residuos que obran recíprocamente ACE2. (b) Serie de la proteína RBM (436-507) del pico. Los residuos púrpuras indican el atascamiento ACE2, los puntos encima de residuos indican el atascamiento del anticuerpo B38 o CC12.1. Los inmunógenos modelan la envergadura 1-3 el epitopo supuesto FNCY (486-489) del linfocito B. (c) Modelo VH62 con CDR1 (amarillo), CDR2 (azul), CDR3 (rojo). (d) La cronología del cebo (día 0), y el tiro de amplificador auxiliar (día 21), con sangre drena (días 0, 21, 30, 45).
Reseña de la selección del epitopo SARS-CoV-2, de la ingeniería de la proteína, y de la inmunización. (a) Proteína del pico SARS-CoV-2 (amarilla) que obra recíprocamente con ACE2 (azul), identificación del PDB: 6M0J. Una visión empinadura muestra SARS-CoV-2: Residuos que obran recíprocamente ACE2. (b) Serie de la proteína RBM (436-507) del pico. Los residuos púrpuras indican el atascamiento ACE2, los puntos encima de residuos indican el atascamiento del anticuerpo B38 o CC12.1. Los inmunógenos modelan la envergadura 1-3 el epitopo supuesto FNCY (486-489) del linfocito B. (c) Modelo VH62 con CDR1 (amarillo), CDR2 (azul), CDR3 (rojo). (d) La cronología del cebo (día 0), y el tiro de amplificador auxiliar (día 21), con sangre drena (días 0, 21, 30, 45).

Más sobre el pico RBD y RBM

El ridgeline receptor-obligatorio (RBM) del adorno SARS-CoV-2 del pico RBD contribuye los residuos dominantes del aminoácido implicados en la acción recíproca con el receptor humano ACE2.

Mientras que el RBM es un objetivo de los anticuerpos de neutralización potentes aislados de los individuos que se han recuperado de la infección SARS-CoV-2, más el de 80% de la reacción entera del anticuerpo en convalescents se dirige predominante a los sitios que mienten fuera del RBD.

Zanetti y los colegas dicen que éste es constante con la observación que las reacciones de B y del linfocito T que apuntan el RBD, y particularmente el RBM, son marcado menos frecuentes que la reacción total al pico.

Todos sino uno de los 20 anticuerpos de neutralización más potentes caracterizaron hasta la fecha lazos al RBM y ciegan la agregación a ACE2.

¿Qué el estudio actual implicó?

En un esfuerzo de concentrar la reacción del anticuerpo al RBM, los investigadores utilizaron la ingeniería de la proteína para generar tres inmunógenos del pDNA que expresaban un epitopo del linfocito B que las envergaduras 22 aminoácidos del ridgeline de RBM y abarcan 486el remiendo489 de Phe-Asn-Cys-Tyr.

Este remiendo contribuye los residuos dominantes del contacto al atascamiento ACE2 y es apuntado por algunos de los anticuerpos de neutralización de la clase el 1 humano más potente.

El cebo de los ratones C57BL/6 con estos pDNAs indujo reacciones primarias y de la memoria del anticuerpo contra el pico RBD.

La inmunización del amplificador auxiliar con una proteína recombinante del pico rindió una reacción rápida de la memoria, con los anticuerpos de los sueros inmunes atando fuertemente al RBD purificado y a la proteína del pico.

Los pDNAs fueron preparados para la reacción constante a través de diversas deformaciones virales. Los anticuerpos desplegados por la inmunización del amplificador auxiliar eran altamente efectivos en la neutralización del virus ancestral WA1/2020, así como las variantes beta y del delta de la preocupación.

Análisis conformacional de la estructura de SARS2-CoV-2 RBM y de la conformación prevista del modelo 2. de VH. En la proteína del pico S1 (a) el extremo del ridgeline de RBM se muestra en verde oscuro y el remiendo de FNCY en azul marino. En el modelo 2 (cinta B) y (la compilación C) del rizo modelado CDR2 se muestra en verde oscuro, mientras que el epitopo injertado de RBM está en azul marino. Paneles en la demostración correcta el interfaz entre ACE2 y SARS-CoV-2 RBM (d), y ACE2 y el rizo CDR2 del modelo 2 (e). Esquema de color: A: gris - RBD; verde - RBM; azul - residuos del contacto ACE2; B y C: amarillo - CDR1; verde - CDR2; anaranjado - CDR3; azul - residuos de SARS-Cov-2 RBM injertados en CDR2; gris - epitopo del toxoide del tétanos; D: festonear - ACE2; verde - residuos de SARS-Cov-2 RBM; E: festonear - ACE2; azul - residuos de SARS-Cov-2 RBM injertados en CDR2.

¿Cuáles son las implicaciones del estudio?

Zanetti y los colegas dicen que los resultados sugieren que esta aproximación de la pDNA-proteína (primero-alza) pueda enfocar las reacciones anti-SARS-CoV-2 a una región estrecha del RBM e inducir los anticuerpos de neutralización a través de variantes.

Los investigadores también advierten que eso lograr el mando global del pandémico COVID-19 requiera el revelado de las vacunas que superan obstáculos tales como estabilidad del antígeno, termoestabilidad vaccínea, y la logística de los requisitos de la cadena fría.

las “vacunas del pDNA del tipo presentado aquí ofrecen tal posibilidad,” dice a las personas. “Por ejemplo, pueden ser incorporadas en los vehículos de lanzamiento aguja-libres termoestables para la vacunación global y equitativa.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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