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O estudo ilumina como a proteína BRD4 dirige a organização espacial do ADN dentro do núcleo de pilha

A pesquisa nova está avançando a compreensão de determinados cancros e de desordens congenitais complexas iluminando como BRD4, uma proteína que os cientistas estudem por anos, dirige a organização espacial do ADN dentro do núcleo da pilha, uma função crítica para a diferenciação de célula estaminal em pilhas de músculo.

Porque como as dobras do ADN são centrais ao regulamento do gene, este estudo tem não somente as implicações que estendem a uma escala de condições genéticas; incluindo defeitos do coração, fenda palatina, microcefalia e inabilidades intelectuais; mas igualmente melhorará a revelação do guia de alvos da droga para BRD4, alguns de que esteja nos ensaios clínicos como a promessa de intervenções terapêuticas tratar o cancro e a doença cardíaca. Os resultados são publicados hoje na genética da natureza.

BRD4 de inibição e a classe de proteínas que pertence a foram vistos como uma área de investigação do cancro muito de tentação. Uma estratégia similar está sendo considerada para pacientes da doença cardíaca. Nossos dados destacam a importância da tentativa usar os inibidores que afectam uma função específica de BRD4. É possível que os resultados negativos nos ensaios clínicos que inibem BRD4 são porque funções demais estão sendo inibidas, assim que compreendendo todas as funções diferentes nós poderíamos poder eventualmente ter as drogas de desenhista que afectam um contra uma outra função de BRD4.”

Rajan Jain, DM, estuda o autor superior e o professor adjunto da medicina e a pilha & biologia desenvolvente, Faculdade de Medicina de Perelman, Universidade da Pensilvânia

Um alvo atractivo, mas deficientemente compreendido

BRD4 foi denominado “um canivete suíço celular” devido a sua capacidade para regular facetas múltiplas de como um gene é girado sobre, e actua normalmente como um regulador positivo dos processos que permitem que alguns genes sejam ligados. BRD4 regula os genes que incluem aqueles envolvidos no crescimento e na divisão da pilha, e se aqueles genes são ligados anormalmente podem conduzir determinados cancros, incluindo diversos formulários da leucemia. Dado sua função do pro-crescimento, a inibição de BRD4 pareceu uma estratégia prometedora para lutar aqueles cancros. Contudo, os resultados de alguns estudos clínicos dos inibidores BRD4 sugeriram que BRD4 de inibição poderia provar ser um caso complicado.

A equipe Jain mostrou que a função de BRD4 no genoma-dobramento é distinta de sua função em manter genes ligados. Contudo, em princípio, as drogas que ligam a BRD4 em determinadas maneiras poderiam inibir uma ou outra ou ambas as funções, assim que o significam que há uma necessidade de considerar a medicina que alvos uma função ou outra de BRD4 e de proteínas relacionadas.

“Os inibidores que obstruem BRD4 potencial igualmente estão interrompendo a dobradura apropriada do ADN em algumas pilhas,” Jain disse. “Assim eu penso que nosso trabalho aqui revela uma outra camada de complexidade a esta proteína, e deve ser relevante quando os pesquisadores estão tentando interpretar seus resultados com inibidores de BRD4-affecting.”

As mutações em BRD4 foram associadas igualmente com os cohesinopathies, um grupo de síndromes congenitais, incluindo Cornelia de Lange Síndrome e síndrome de Roberts, que frequentemente severamente danificam e encurtam as vidas dos pacientes. Cohesinopathies ocorre quando há uma deficiência orgânica do cohesin, uma máquina molecular da multi-proteína que ajude o ADN da dobra e da bobina dentro das pilhas. Como BRD4 é envolvido nos funcionamentos do cohesin foi pela maior parte desconhecido, até aqui. Neste estudo, os pesquisadores descobriram que a perda de BRD4 na crista neural, um subconjunto das pilhas altamente especializadas que se transformam tecido na face, coração, cérebro e outros órgãos, conduziu aos embriões que a parte caracteriza similar àquelas observadas em cohensinopathies humanos.