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L'atlante del cervello del mouse può contribuire a capire i circuiti complessi del cervello umano

I circuiti del cervello umano contengono più di 100 miliardo neuroni, ciascuno collegato a molti altri neuroni via migliaia di connessioni sinaptiche, con conseguente organo della tre-libbra che è profondo più complesso della somma delle sue parti innumerevoli.

Negli ultimi anni, tuttavia, gli avanzamenti trasformatori nella rappresentazione, nell'ordinamento e nelle tecnologie di calcolo hanno aperto la possibilità di mappatura del cervello umano vero alla risoluzione delle sue componenti molecolari e cellulari. Mentre quello scopo finale resta raggiungere, i ricercatori hanno progredito costantemente in un più piccolo, ma niente di meno molto importante, sforzo: un atlante del cervello del mouse.

L'atlante del cervello del mouse è uno sforzo pluriannuale e multi-istituzionale per analizzare il modulo di genomica e la funzione di fondo del cervello del mouse, che servisce da modello per la ricerca umana relativa. Credito di foto: Istituto del cervello di Allen

In un numero speciale della natura, il 7 ottobre 2021 online di pubblicazione, ricercatori all'università di California San Diego, con i colleghi attraverso il paese, descrive il loro progresso nella raccolta degli articoli. Due dei documenti, in cui gli scienziati di Uc San Diego serviti da autori senior, ulteriori raffinano più criticamente l'organizzazione delle celle all'interno delle regioni chiave del cervello del mouse e, l'organizzazione dei fattori e degli elementi transcriptomic, epigenomic e regolatori che forniscono a queste cellule cerebrali la funzione e lo scopo.

“Vero capire come il cervello funziona e da quella conoscenza sviluppa le nuove droghe e le terapie per migliorare le vite umane e la salubrità, dobbiamo vedere e quantificare la struttura del cervello, organizzazione e funzione giù al livello di unicellulari,„ ha detto Bing Ren, il PhD, Direttore del centro per Epigenomics, professore di medicina cellulare e molecolare alla scuola di medicina di Uc San Diego ed al membro dell'istituto di Ludwig per ricerca sul cancro a Uc San Diego.

La profondità e la specificità sono essenziali. Vogliamo un elenco dei pezzi completo per il cervello, comprendendo non appena le posizioni e le connessioni dei neuroni, ma le impronte digitali anche molecolari ed epigenetiche che danno loro la loro identità specializzata.„

Eran A. Mukamel, PhD, Direttore del laboratorio neurale di calcolo di dinamica del DNA e professore associato nel dipartimento di scienze cognitive, università di California San Diego

Elementi regolatori del gene

Dal 2006, c'è stato uno sforzo concordato e internazionale per creare un atlante tridimensionale del cervello del mouse, che è approssimativamente la dimensione di un pisello e formata da circa otto - 14 milione neuroni e dalle celle glial. Sebbene il cervello del mouse non sia una versione miniatura del cervello umano, è risultato essere un modello potente per lo studio delle molte funzioni del cervello umano, malattie e disturbi mentali, in parte perché i geni responsabili degli organi dell'edilizia e dell'essere umano che del roditore di di gestione sia sono 90 per cento identici.

Il loro di carta, in Ren autore, in colleghi ed in collaboratori senior al centro per Epigenomics hanno messo a fuoco sulla creazione dell'atlante degli elementi regolatori nel cervello del mouse, la regione evolutionarily più giovane del gene del cervello che supporta la percezione sensoriale ad alto livello, il controllo di motore e le funzioni conoscitive.

Le indagini recenti del mouse e dei cervelli umani hanno rivelato che il cervello contiene le centinaia di tipi neurali delle cellule distribuiti nelle regioni differenti, ma i programmi regolatori trascrizionali - le direzioni responsabili del reticolo unico di ogni cellule di espressione genica e quindi della sue identità e funzione - rimangono sconosciuti.

La cromatina accessibile sondata gruppo di Ren - la roba dei cromosomi - in più di 800.000 diversi nuclei delle cellule da 45 posizioni nel cervello adulto del mouse, allora usato i dati per mappare lo stato di 491.818 elementi cis-regolatori del DNA del candidato in 160 tipi distinti delle cellule. gli elementi Cis-regolatori sono regioni di DNA di non codifica che regolamentano la trascrizione (che copia un segmento di DNA nel RNA) dei geni vicini.

Hanno trovato che i tipi differenti di neuroni sono situati nelle aree distinte del cervello del mouse e la specificità della loro distribuzione e funzione spaziali è correlata e probabilmente è determinata, dall'insieme unico degli elementi cis-regolatori del DNA all'interno di ogni tipo delle cellule. Effettivamente, alcuni degli elementi cella-tipo-specifici identificati dal gruppo di Ren sono stati indicati indipendente per essere sufficienti per determinare l'espressione genica del reporter in sottoclassi specifiche dei neuroni nel cervello del mouse.

Sorprendente, la maggior parte del cervello che del mouse gli elementi cis-regolatori mappati dai ricercatori hanno sequenze omologhe o simili nel genoma umano che può fungere da elementi regolatori e quindi che potrebbero essere usati per annotare gli elementi regolatori del gene in questione nel tipo specifica delle cellule di cervello umano.

Ren ha detto che i risultati forniscono le fondamenta per l'analisi completa dei programmi regolatori del gene del cervello mammifero, compreso gli esseri umani e possono assistere nell'interpretazione delle varianti noncoding di rischio che contribuiscono alle vari malattie neurologiche e tratti in esseri umani.

Transcriptomic ed elementi epigenomic

Ogni cella o popolazione delle celle produce un reticolo unico delle trascrizioni del RNA - fili di RNA trascritti da DNA che trasportano le istruzioni genetiche per le proteine che diretto e sostenga la vita. Ha stimato che milioni di reazioni chimiche si presentassero all'interno delle cellule di mammiferi ogni secondo. Che la complessità, combinata con i gruppi di dati crescenti che descrivono le funzioni dei geni, grassi, proteine, gli zuccheri ed altri giocatori in biologia cellulare, ha complicato gli sforzi per capire come il cervello è organizzato e funziona.

Mukamel ed i colleghi riuniti hanno avanzato l'ordinamento delle tecniche per mettere a fuoco sulla corteccia di motore primaria del mouse, un fondamento di regione del cervello a movimento. Hanno generato più di 500.000 transcriptomes e epigenomes - elenchi completi di tutte molecole del RNA e modifiche di DNA che rendono ogni cellula cerebrale del mouse unica.

Facendo uso dei modelli di calcolo e statistici novelli, hanno creato un atlante multimodale di 56 che la cella di un neurone digita dentro al mouse la corteccia di motore primaria che descrive completamente le loro funzionalità molecolari, genomiche ed anatomiche.

Mukamel ha detto che lo studio ha indicato che ogni cellula cerebrale ha un reticolo coordinato di espressione genica e del regolamento epigenetico che può essere riconosciuto con l'alta fedeltà facendo uso delle tecniche d'ordinamento differenti. Appena poichè una persona ha la scrittura caratteristica, le funzionalità facciali, i reticoli vocali e tratti di personalità, gli autori hanno trovato che le impronte del DNA e del RNA della cella digita dentro la corteccia di motore differenziano ogni cella dai sui vicini.

Ed appena poichè la nostra individualità umana contribuisce alla resistenza ed alla diversità delle nostre comunità, ha detto Mukamel, i reticoli unici di espressione genica e del regolamento in circuiti del cervello supportano una rete altamente diversa delle celle con i ruoli specializzati e le funzioni interdipendenti.

Combinando sia i dati epigenomic che transcriptomic da un numero senza precedenti delle celle, Mukamel ha detto che lo studio dimostra completamente il potenziale delle tecnologie d'ordinamento unicellulari ai tipi della cellula cerebrale della mappa - una lezione che aiuterà nella comprensione dei circuiti più complessi del cervello umano.

Source:
Journal reference:

Li, Y. E., et al. (2021) An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03604-1