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O atlas do cérebro do rato pode ajudar a compreender os circuitos complexos do cérebro humano

Os circuitos do cérebro humano contêm mais de 100 bilhão neurônios, cada um ligado a muitos outros neurônios através dos milhares de conexões synaptic, tendo por resultado um órgão de três-libra que seja profunda mais complexo do que a soma de suas peças inumeráveis.

Nos últimos anos, contudo, os avanços transformativos na imagem lactente, em arranjar em seqüência e em tecnologias computacionais abriram a possibilidade de traçar um cérebro humano verdadeiramente na definição de seus componentes moleculars e celulares. Quando esse objectivo último permanecer ser conseguido, os pesquisadores progrediram firmemente com um menor, mas nenhum menos momentous, esforço: um atlas do cérebro do rato.

O atlas do cérebro do rato é um multi-ano, esforço multi-institucional para analisar gramaticalmente o formulário da genómica e a função subjacentes do cérebro do rato, que serve como um modelo para pesquisa humana relacionada. Crédito de foto: Instituto do cérebro de Allen

Em uma edição especial da natureza, o 7 de outubro de 2021 em linha de publicação, pesquisadores na Universidade da California San Diego, com colegas em todo o país, descreve seu progresso na coleção dos papéis. Dois dos papéis, em que os cientistas de Uc San Diego servidos como os autores superiores, mais adicionais refinam a organização das pilhas dentro das regiões chaves do cérebro do rato e, mais crìtica, a organização dos factores e dos elementos transcriptomic, epigenomic e reguladores que fornecem estes neurónios a função e a finalidade.

“Compreender verdadeiramente como o cérebro funciona, e desse conhecimento desenvolve drogas novas e terapias para melhorar vidas humanas e saúde, nós precisamos de ver e para determinar a estrutura do cérebro, organização e função para baixo ao nível de únicas pilhas,” disse Bing Ren, PhD, director do centro para Epigenomics, professor da medicina celular e molecular na Faculdade de Medicina de Uc San Diego e no membro do instituto de Ludwig para a investigação do cancro em Uc San Diego.

A profundidade e a especificidade são essenciais. Nós queremos uma lista de peças detalhada para o cérebro, incluindo não apenas os lugar e as conexões dos neurônios, mas as impressões digitais igualmente moleculars e epigenéticas que lhes dão sua identidade especializada.”

Eran A. Mukamel, PhD, director do laboratório neural computacional da dinâmica do ADN e professor adjunto no departamento da ciência cognitiva, Universidade da California San Diego

Elementos reguladores do gene

Desde 2006, houve um esforço ajustado, internacional para criar um atlas tridimensional do cérebro do rato, que é aproximadamente o tamanho de uma ervilha e compreendido de aproximadamente oito a 14 milhão neurônios e de pilhas glial. Embora o cérebro do rato não é uma versão diminuta do cérebro humano, provou ser um modelo poderoso para estudar muitas funções do cérebro humano, doenças e transtornos mentais, na parte porque os genes responsáveis para órgãos da construção e do ser humano e do roedor do funcionamento têm 90 por cento idênticos.

Seu de papel, em Ren autor, nos colegas e nos colaboradores superiores no centro para Epigenomics centraram-se sobre a criação de um atlas dos elementos reguladores no encéfalo do rato, a região evolutionarily a mais nova do gene do cérebro que suporta a percepção sensorial de nível elevado, o controlo do motor e funções cognitivas.

As avaliações recentes do rato e os cérebros humanos revelaram que o encéfalo contem centenas de tipos neurais da pilha distribuídos em regiões diferentes, mas os programas reguladores transcricionais - os sentidos responsáveis para o teste padrão original de cada pilha da expressão genética, e daqui a sua identidade e função - permanecem desconhecidos.

A cromatina acessível sondada equipe de Ren - o material dos cromossomas - em mais de 800.000 núcleos de pilha individuais de 45 lugar no cérebro adulto do rato, usado então os dados para traçar o estado de 491.818 elementos cis-reguladores do ADN do candidato em 160 tipos distintos da pilha. os elementos Cis-reguladores são as regiões de ADN da não-codificação que regulam a transcrição (que copia um segmento do ADN no RNA) de genes vizinhos.

Encontraram que os tipos diferentes de neurônios estão ficados situados em áreas distintas do cérebro do rato, e a especificidade de suas distribuição e função espaciais é correlacionada, e conduzida provavelmente, pelo grupo original de elementos cis-reguladores do ADN dentro de cada tipo da pilha. Certamente, alguns dos elementos pilha-tipo-específicos identificados pela equipe de Ren foram mostrados independente para ser suficientes para conduzir a expressão genética do repórter em secundário-classes específicas de neurônios no cérebro do rato.

Surpreendentemente, a maioria do cérebro que do rato os elementos cis-reguladores traçados pelos pesquisadores têm seqüências homólogos ou similares no genoma humano que pode actuar como elementos reguladores, e poderiam conseqüentemente ser usados para anotar os elementos reguladores do gene envolvidos no tipo humano especificação do neurónio.

Ren disse que os resultados fornecem uma fundação para a análise detalhada de programas reguladores do gene do cérebro mamífero, incluindo seres humanos, e podem ajudar em interpretar as variações noncoding do risco que contribuem às vários doenças neurológicas e traços nos seres humanos.

Transcriptomic e elementos epigenomic

Cada pilha ou população das pilhas produzem um teste padrão original dos transcritos do RNA - as costas do RNA transcritas do ADN que transportam instruções genéticas para as proteínas que directo e sustente a vida. Calculou que milhões de reacções químicas ocorrem dentro das pilhas mamíferas cada segundo. Que a complexidade, combinada com os conjunto de dados crescentes que descrevem as funções dos genes, gorduras, proteínas, açúcares e outros jogadores na biologia celular, complicou esforços para compreender como o cérebro é organizado e funciona.

Mukamel e os colegas reunidos avançaram arranjar em seqüência técnicas para focalizar no córtice de motor preliminar do rato, um fundamento da região do cérebro ao movimento. Geraram mais de 500.000 transcriptomes e epigenomes - listas detalhadas de todas as moléculas do RNA e alterações do ADN que fazem cada neurónio do rato original.

Usando modelos computacionais e estatísticos novos, criaram um atlas multimodal de 56 que a pilha neuronal dactilografa dentro ao rato o córtice de motor preliminar que descreve detalhada suas características moleculars, genomic e anatômicas.

Mukamel disse que o estudo mostrou que cada neurónio tem um teste padrão coordenado da expressão genética e do regulamento epigenético que pudesse ser reconhecido com alta fidelidade usando técnicas arranjando em seqüência diferentes. Apenas porque um indivíduo tem a escrita característica, características faciais, testes padrões vocais e traços da personalidade, os autores encontraram que as assinaturas do RNA e do ADN da pilha dactilografam dentro o córtice de motor diferenciam cada pilha de seus vizinhos.

E apenas porque nossa individualidade humana contribui à força e à diversidade de nossas comunidades, disse Mukamel, os testes padrões originais da expressão genética e do regulamento em circuitos do cérebro suportam uma rede altamente diversa das pilhas com papéis especializados e funções interdependentes.

Combinando dados epigenomic e transcriptomic de um número inaudito de pilhas, Mukamel disse que o estudo demonstra o potencial da único-pilha que arranja em seqüência tecnologias detalhada aos tipos do neurónio do mapa - uma lição que ajudasse em compreender os circuitos mais complexos do cérebro humano.

Source:
Journal reference:

Li, Y. E., et al. (2021) An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03604-1