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El atlas del cerebro del ratón puede ayudar a entender los circuitos complejos del cerebro humano

Los circuitos del cerebro humano contienen más de 100 mil millones neuronas, cada uno conectada a muchas otras neuronas vía millares de conexiones sinápticas, dando por resultado un órgano de la tres-libra que sea profundo más complejo que la suma de sus piezas innumerables.

Estos últimos años, sin embargo, los avances transformativos en proyección de imagen, la secuencia y tecnologías de cómputo han abierto la posibilidad de correlacionar un cerebro humano verdad en la resolución de sus componentes moleculares y celulares. Mientras que sigue habiendo ese objetivo último ser logrado, los investigadores han progresado constantemente con un más pequeño, pero ningún menos trascendental, esfuerzo: un atlas del cerebro del ratón.

El atlas del cerebro del ratón es un esfuerzo plurianual, multi-institucional de analizar la forma de la genómica y la función subyacentes del cerebro del ratón, que sirve como modelo para la investigación humana relacionada. Haber de foto: Instituto del cerebro de Allen

En una edición especial de la naturaleza, el 7 de octubre de 2021 en línea que publica, investigadores en la Universidad de California San Diego, con los colegas en todo el país, describe su progreso en la colección de papeles. Dos de los papeles, en los cuales los científicos de Uc San Diego servidos como autores mayores, más futuros refinan la organización de células dentro de las regiones dominantes del cerebro del ratón y, más crítico, la organización de los factores y de los elementos transcriptomic, epigenomic y reguladores que proveen de estas neuronas la función y el propósito.

“Entender verdad cómo funciona el cerebro, y de ese conocimiento desarrolla las nuevas drogas y las terapias para perfeccionar vidas humanas y salud, necesitamos ver y cuantificar la estructura del cerebro, organización y función hacia abajo al nivel de células,” dijo Bing Ren, doctorado, director del centro para Epigenomics, profesor del remedio celular y molecular en la Facultad de Medicina de Uc San Diego y la pieza del instituto de Luis para la investigación de cáncer en Uc San Diego.

La profundidad y la especificidad son esenciales. Queremos una lista de partes completa para el cerebro, incluyendo no apenas las situaciones y las conexiones de las neuronas, pero las huellas dactilares también moleculares y epigenéticas que les dan su identidad especializada.”

Eran A. Mukamel, doctorado, director del laboratorio de los nervios de cómputo de la dinámica de la DNA y profesor adjunto en el departamento de la ciencia cognitiva, Universidad de California San Diego

Elementos reguladores del gen

Desde 2006, ha habido un esfuerzo concertado, internacional de crear un atlas tridimensional del cerebro del ratón, que es áspero la talla de un guisante y comprendida de aproximadamente ocho a 14 millones de neuronas y de células glial. Aunque el cerebro del ratón no es una versión miniatura del cerebro humano, ha demostrado ser un modelo potente para estudiar muchas funciones del cerebro humano, enfermedades y trastornos mentales, en parte porque los genes responsables de órganos del edificio y del ser humano y del roedor de mando son el 90 por ciento de idéntico.

En su de papel, Ren autor, colegas y colaboradores mayores en el centro para Epigenomics se centraron en crear un atlas de los elementos reguladores en el cerebro del ratón, la región evolutionarily más joven del gen del cerebro que soporta la opinión sensorial de alto nivel, el mando de motor y funciones cognoscitivas.

Los levantamientos topográficos recientes del ratón y los cerebros humanos han revelado que el cerebro contiene centenares de tipos de los nervios de la célula distribuidos en diversas regiones, pero los programas reguladores transcriptivos - las direcciones responsables de la configuración única de cada célula de la expresión génica, y por lo tanto de su identidad y función - siguen siendo desconocidos.

La cromatina accesible sondada personas de Ren - la materia de cromosomas - en más de 800.000 núcleos de célula individuales a partir de 45 situaciones en el cerebro adulto del ratón, entonces usado los datos para correlacionar el estado de 491.818 elementos cis-reguladores de la DNA del candidato en 160 tipos distintos de la célula. los elementos Cis-reguladores son las regiones de DNA de la no-codificación que regulan la transcripción (que copia un segmento de la DNA en el ARN) de genes vecinos.

Encontraron que diversos tipos de neuronas están situados en las áreas distintas del cerebro del ratón, y la especificidad de su distribución y función espaciales es correlacionada, e impulsada probablemente, por el equipo único de elementos cis-reguladores de la DNA dentro de cada tipo de la célula. De hecho, algunos de los elementos célula-tipo-específicos determinados por las personas de Ren fueron mostrados independientemente para ser suficientes impulsar la expresión génica del reportero en subclases específicas de neuronas en el cerebro del ratón.

Asombrosamente, la mayor parte del cerebro del ratón que los elementos cis-reguladores correlacionados por los investigadores tienen series homólogas o similares en el genoma humano que puede actuar como elementos reguladores, y por lo tanto que se podría utilizar para anotar los elementos reguladores del gen implicados en el tipo humano pliego de condiciones de la neurona.

Ren dijo que las conclusión ofrecen un asiento para el análisis completo de los programas reguladores del gen del cerebro mamífero, incluyendo seres humanos, y que pueden ayudar a interpretar las variantes noncoding del riesgo que contribuyen a las diversos enfermedades neurológicas y rasgos en seres humanos.

Transcriptomic y elementos epigenomic

Cada célula o población de células produce una configuración única de las transcripciones del ARN - los cabos del ARN transcritos de la DNA que transportan las instrucciones genéticas para las proteínas que directo y sostenga la vida. Ha estimado que millones de reacciones químicas ocurren dentro de las células mamíferas cada segundo. Que la complejidad, combinada con los grupos de datos cada vez mayor que describían las funciones de genes, las grasas, las proteínas, los azúcares y otros jugadores en biología celular, ha complicado esfuerzos de entender cómo el cerebro se ordena y funciona.

Mukamel y los colegas reunidos avance la secuencia de técnicas para centrarse en la corteza de motor primaria del ratón, un fundamental de la región del cerebro al movimiento. Generaron más de 500.000 transcriptomes y epigenomes - anuncios completos de todas las moléculas del ARN y las modificaciones de la DNA que hacen a cada neurona del ratón única.

Usando modelos de cómputo y estadísticos nuevos, crearon un atlas multimodal de 56 que la célula neuronal pulsa hacia adentro a ratón la corteza de motor primaria que describe completo sus características moleculares, genomic y anatómicas.

Mukamel dijo que el estudio mostró que cada neurona tiene una configuración coordinada de la expresión génica y de la regla epigenética que se pueda reconocer con de alta fidelidad usando diversas técnicas de secuencia. Apenas pues un individuo tiene escritura característica, características faciales, configuraciones vocales y rasgos de la personalidad, los autores encontraron que las firmas del ARN y de la DNA de la célula pulsan hacia adentro la corteza de motor distinguen cada célula de sus vecinos.

Y apenas pues nuestra individualidad humana contribuye a la fuerza y a la diversidad de nuestras comunidades, dijo a Mukamel, las configuraciones únicas de la expresión génica y de la regla en circuitos del cerebro soportan una red altamente diversa de células con papeles especializados y funciones interdependientes.

Combinando datos epigenomic y transcriptomic de un número sin precedente de células, Mukamel dijo que el estudio demuestra el potencial de tecnologías de secuencia unicelulares completo a los tipos de la neurona del mapa - una lección que ayude en la comprensión de los circuitos más complejos del cerebro humano.

Source:
Journal reference:

Li, Y. E., et al. (2021) An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03604-1