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Le conjugué nouveau de peptide-médicament améliore l'efficacité de l'immunothérapie dans les modèles précliniques de cancer

Un conjugué de peptide-médicament qui vise le milieu acide des cellules cancéreuses améliorées l'efficacité des inhibiteurs immunisés de point de reprise dans les modèles précliniques de cancer, selon des résultats présentés à la Conférence Internationale virtuelle d'AACR-NCI-EORTC sur des cibles moléculaires et la thérapeutique de cancer, a retenu les 7-10 octobre 2021.

Des inhibiteurs immunisés de point de reprise sont couramment combinés avec la chimiothérapie, mais le myelosuppression lié à la chimiothérapie peut réduire l'efficacité de l'immunothérapie, présentateur expliqué Sophia Gayle, PhD, un directeur associé de biologie à la thérapeutique de Cybrexa. La chimiothérapie est également associée aux toxicités variées, dues à ses effets sur des cellules de non-cancer.

CBX-12 est un conjugué de peptide-médicament qui livre exatecan, un agent cytotoxique efficace, particulièrement aux cellules avec les environnements de pH faible, un trait qui est caractéristique de tous les types de cancer. CBX-12 utilise une seule variante d'un peptide pH-inférieur de mise en place (pHLIP) qui subit une modification conformationnelle en présence de pH faible, permettant au peptide de livrer exatecan dans la cellule.

La nouveauté de CBX-12 est qu'elle vise l'acidité, qui est une caractéristique universelle de toutes les tumeurs. Nous pouvons, pour cette raison, livrer un thérapeutique anticancéreux efficace sélecteur aux cellules cancéreuses dans une population des patients beaucoup plus grande, par opposition aux conjugués d'anticorps-médicament qui sont limités principalement aux patients dont les tumeurs expriment des hauts niveaux d'un antigène d'objectif. »

Sophia Gayle, PhD, directeur associé de biologie, thérapeutique de Cybrexa

La désignation d'objectifs sélectrice des cellules cancéreuses évite également les toxicités liées à d'autres traitements qui affectent non sélectivement les cellules normales, il a ajouté. Gayle et collègues ont récent expliqué que la demande de règlement avec CBX-12 n'a pas induit le myelosuppression dans les modèles précliniques de cancer. « Puisque CBX-12 ne mène pas au myelosuppression, nous avons présumé cela combinant CBX-12 avec des immunothérapies pourrions être une stratégie thérapeutique prometteuse, » il avons noté.

Dans cette étude, Gayle et collègues ont employé des modèles de souris de cancer colorectal pour évaluer le choc de la demande de règlement CBX-12 sur l'efficacité des inhibiteurs immunisés de PD-1- et de point de reprise de CTLA4-targeted. Les souris recevant la demande de règlement de combinaison montrée sensiblement ont retardé la croissance tumorale, survie améliorée, et les régressions tumorales complètes comparées aux souris ont traité avec seule l'inhibition immunisée de point de reprise. La croissance tumorale a été retardée quatre fois plus longtemps quand CBX-12 a été combiné avec un inhibiteur PD-1 et 10 fois plus longtemps quand combiné avec un inhibiteur CTLA4.

De plus, souris que les régressions tumorales complètes expérimentées ont expliqué la mémoire immunologique à long terme après rechallenge de tumeur. Injection des cellules tumorales de CBX-12-treated dans des souris menées à l'immunité antitumorale sur le défi de tumeur, indiquant cette mort cellulaire CBX-12 immunogène induite.

« Nos résultats proposent que cela la combinaison de CBX-12 avec l'inhibition immunisée de point de reprise pourrait étendre l'avantage des immunothérapies aux tumeurs qui ne répondent pas normalement à elles, » ait dit Gayle, notant que ceci pourrait bénéficier un large éventail de patients, dont 80 pour cent ont des tumeurs qui ne répondent pas seuls aux inhibiteurs immunisés de point de reprise.

Une limitation de l'étude est que toutes les expériences ont été effectuées dans les modèles précliniques ; ainsi, la recherche complémentaire est exigée pour comprendre le choc de la demande de règlement dans les patients. Un test clinique de la phase I pour déterminer la sécurité et la dose recommandée de la phase II de CBX-12 est actuel en cours.

L'étude a été supportée par la thérapeutique de Cybrexa, qui a développé CBX-12. Gayle est un employé de thérapeutique de Cybrexa.