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Il coniugato novello della peptide-droga migliora l'efficacia di immunoterapia nei modelli preclinici del cancro

Un coniugato della peptide-droga che mira all'ambiente acido delle cellule tumorali ha migliorato l'efficacia degli inibitori immuni del controllo nei modelli preclinici del cancro, secondo i risultati presentati alla conferenza internazionale virtuale di AACR-NCI-EORTC sugli obiettivi molecolari e sulla terapeutica del Cancro, tenuta 7-10 ottobre 2021.

Gli inibitori immuni del controllo si combinano comunemente con la chemioterapia, ma la mielosoppressione connessa con la chemioterapia può diminuire l'efficacia di immunoterapia, il relatore spiegato Sophia Gayle, il PhD, un direttore associato di biologia a terapeutica di Cybrexa. La chemioterapia egualmente è associata con le varie tossicità, dovuto i sui effetti sulle celle del non Cancro.

CBX-12 è un coniugato che consegna exatecan, un agente citotossico potente della peptide-droga, specificamente alle celle con gli ambienti a basso pH, un tratto che è caratteristico di tutti i tipi del cancro. CBX-12 utilizza una variante unica di un peptide pH-basso di inserzione (pHLIP) che subisce un cambiamento conformazionale in presenza di a basso pH, permettendo al peptide di consegnare exatecan nella cella.

La novità di CBX-12 è che mira all'acidità, che è una funzionalità universale di tutti i tumori. Possiamo, quindi, consegnare selettivamente un terapeutico anticancro potente alle cellule tumorali in una popolazione paziente molto più vasta, rispetto ai coniugati della anticorpo-droga che si limitano soprattutto ai pazienti di cui i tumori esprimono gli alti livelli di un antigene dell'obiettivo.„

Sophia Gayle, PhD, direttore associato di biologia, terapeutica di Cybrexa

L'ottimizzazione selettiva delle cellule tumorali egualmente evita le tossicità connesse con altre terapie che pregiudicano non selettivamente le celle normali, lei ha aggiunto. Gayle ed i colleghi recentemente hanno dimostrato che il trattamento con CBX-12 non ha indotto la mielosoppressione nei modelli preclinici del cancro. “Poiché CBX-12 non non piombo a mielosoppressione, abbiamo supposto quello che combina CBX-12 con le immunoterapie potremmo essere una strategia terapeutica di promessa,„ ha notato.

In questo studio, Gayle ed i colleghi hanno usato i modelli del mouse di cancro colorettale per valutare l'impatto del trattamento CBX-12 sull'efficacia degli inibitori immuni del controllo di CTLA4-targeted e di PD-1-. I mouse che ricevono il trattamento di combinazione esibito significativamente hanno ritardato la crescita del tumore, sopravvivenza migliore e le regressioni complete del tumore hanno confrontato ai mouse trattati con inibizione immune del controllo da solo. La crescita del tumore è stata ritardata più lungamente quattro volte quando CBX-12 si è combinato più lungamente con un inibitore PD-1 e 10 volte quando combinato con un inibitore CTLA4.

Inoltre, mouse che le regressioni complete con esperienza del tumore hanno dimostrato la memoria immunologica a lungo termine dopo il trattamento del tumore. Iniezione delle celle del tumore di CBX-12-treated nei mouse piombo ad immunità antitumorale sopra la sfida del tumore, indicante che CBX-12 ha indotto la morte immunogena delle cellule.

“I nostri risultati indicano che quello combinare CBX-12 con l'inibizione immune del controllo potrebbe estendere il vantaggio delle immunoterapie fino i tumori che non rispondono normalmente a loro,„ ha detto Gayle, notante che questa potrebbe avvantaggiare una vasta gamma di pazienti, 80 per cento di cui hanno tumori che non rispondono agli inibitori immuni del controllo da solo.

Una limitazione dello studio è che tutti gli esperimenti sono stati eseguiti nei modelli preclinici; quindi, la ricerca supplementare è richiesta di capire l'impatto del trattamento in pazienti. Un test clinico di fase I per determinare la sicurezza e la dose raccomandata di fase II di CBX-12 è corrente in corso.

Lo studio è stato supportato da terapeutica di Cybrexa, che ha sviluppato CBX-12. Gayle è un impiegato di terapeutica di Cybrexa.