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O conjugado novo da peptide-droga aumenta a eficácia da imunoterapia em modelos pré-clínicos do cancro

Um conjugado da peptide-droga que visasse o ambiente ácido das células cancerosas aumentou a eficácia de inibidores imunes do ponto de verificação em modelos pré-clínicos do cancro, de acordo com os resultados apresentados na conferência internacional virtual de AACR-NCI-EORTC sobre alvos moleculars e a terapêutica do cancro, guardarada os 7-10 de outubro de 2021.

Os inibidores imunes do ponto de verificação são combinados geralmente com a quimioterapia, mas o myelosuppression associado com a quimioterapia pode reduzir a eficácia da imunoterapia, apresentador explicado Sophia Gayle, PhD, um director adjunto da biologia na terapêutica de Cybrexa. A quimioterapia é associada igualmente com as várias toxicidades, devido a seus efeitos em pilhas do não-cancro.

CBX-12 é um conjugado que entregue exatecan, um agente citotóxico poderoso da peptide-droga, especificamente às pilhas com baixos ambientes do pH, um traço que seja característico de todos os tipos do cancro. CBX-12 utiliza uma variação original de um pH-baixo peptide da inserção (pHLIP) que se submeta a uma mudança conformational na presença do baixo pH, permitindo o peptide de entregar exatecan na pilha.

A novidade de CBX-12 é que visa a acidez, que é uma característica universal de todos os tumores. Nós podemos, conseqüentemente, entregar selectivamente um terapêutico anticanceroso poderoso às células cancerosas em uma população paciente muito mais larga, ao contrário dos conjugado da anticorpo-droga que são restringidos primeiramente aos pacientes cujos os tumores expressam níveis elevados de um antígeno do alvo.”

Sophia Gayle, PhD, director adjunto da biologia, terapêutica de Cybrexa

A escolha de objectivos selectiva das células cancerosas igualmente evita as toxicidades associadas com outras terapias que afectam não selectivamente pilhas normais, ela adicionou. Gayle e os colegas demonstraram recentemente que o tratamento com CBX-12 não induziu o myelosuppression em modelos pré-clínicos do cancro. “Desde que CBX-12 não conduz ao myelosuppression, nós supor aquele que combina CBX-12 com as imunoterapias poderíamos ser uma estratégia terapêutica prometedora,” ela notamos.

Neste estudo, Gayle e os colegas usaram modelos do rato do cancro colorectal para avaliar o impacto do tratamento CBX-12 na eficácia de inibidores imunes de PD-1- e de ponto de verificação de CTLA4-targeted. Os ratos que recebem o tratamento da combinação exibido significativamente atrasaram o crescimento do tumor, sobrevivência melhorada, e as regressões completas do tumor compararam aos ratos tratados com a inibição imune do ponto de verificação apenas. O crescimento do tumor foi atrasado quatro vezes mais por muito tempo quando CBX-12 foi combinado com um inibidor PD-1 e 10 vezes mais por muito tempo quando combinado com um inibidor CTLA4.

Além, ratos que as regressões completas experientes do tumor demonstraram a memória imunológica a longo prazo após o rechallenge do tumor. Injecção de pilhas do tumor de CBX-12-treated nos ratos conduzidos à imunidade antitumorosa em cima do desafio do tumor, indicando que CBX-12 induziu a morte celular imunogenética.

“Nossos resultados sugerem que isso combinar CBX-12 com a inibição imune do ponto de verificação poderia estender o benefício das imunoterapias aos tumores que não lhes respondem normalmente,” diga Gayle, notando que esta poderia beneficiar uma vasta gama de pacientes, 80 por cento de quem têm os tumores que não respondem aos inibidores imunes do ponto de verificação apenas.

Uma limitação do estudo é que todas as experiências estiveram executadas em modelos pré-clínicos; assim, a pesquisa adicional é exigida compreender o impacto do tratamento nos pacientes. Uma fase eu ensaio clínico para determinar a segurança e a dose recomendada da fase II de CBX-12 sou actualmente em andamento.

O estudo foi apoiado pela terapêutica de Cybrexa, que desenvolveu CBX-12. Gayle é um empregado da terapêutica de Cybrexa.