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La conjugación nueva de la péptido-droga aumenta la eficacia de la inmunoterapia en modelos preclínicos del cáncer

Una conjugación de la péptido-droga que apunta el ambiente ácido de células cancerosas aumentó la eficacia de los inhibidores inmunes del punto de verificación en modelos preclínicos del cáncer, según los resultados presentados en la Conferencia Internacional virtual de AACR-NCI-EORTC sobre objetivos moleculares y la terapéutica del cáncer, llevada a cabo el 7-10 de octubre de 2021.

Los inhibidores inmunes del punto de verificación se combinan común con quimioterapia, pero la mielosupresión asociada a quimioterapia puede reducir la eficacia de la inmunoterapia, presentador explicado Sophia Gayle, doctorado, director adjunto de la biología en la terapéutica de Cybrexa. La quimioterapia también se asocia a las diversas toxicidades, debido a sus efectos sobre las células del no-cáncer.

CBX-12 es una conjugación que entrega exatecan, un agente citotóxico potente de la péptido-droga, específicamente a las células con los ambientes inferiores del pH, un rasgo que sea característico de todos los tipos del cáncer. CBX-12 utiliza una variante única de un péptido pH-inferior de la inserción (pHLIP) que experimente un cambio conformacional en presencia del pH inferior, permitiendo al péptido entregar exatecan en la célula.

La novedad de CBX-12 es que apunta la acidez, que es una característica universal de todos los tumores. Podemos, por lo tanto, entregar un terapéutico anticáncer potente selectivamente a las células cancerosas en una población de pacientes mucho más amplia, en comparación con las conjugaciones de la anticuerpo-droga que se restringen sobre todo a los pacientes cuyos tumores expresan niveles de un antígeno del objetivo.”

Sophia Gayle, doctorado, director adjunto de la biología, terapéutica de Cybrexa

El alcance selectivo de células cancerosas también evita las toxicidades asociadas a otras terapias que afecten no selectivamente a las células normales, ella agregó. Gayle y los colegas demostraron recientemente que el tratamiento con CBX-12 no indujo la mielosupresión en modelos preclínicos del cáncer. “Puesto que CBX-12 no lleva a la mielosupresión, presumimos eso que combinaba CBX-12 con inmunoterapias podríamos ser una estrategia terapéutica prometedora,” ella observamos.

En este estudio, Gayle y los colegas utilizaron modelos del ratón del cáncer colorrectal para evaluar el impacto del tratamiento CBX-12 en la eficacia de los inhibidores inmunes de PD-1- y del punto de verificación de CTLA4-targeted. Los ratones que recibían el tratamiento de la combinación exhibido importante demoraron el incremento del tumor, supervivencia perfeccionada, y las regresiones completas del tumor compararon a los ratones tratados con la inhibición inmune del punto de verificación solamente. El incremento del tumor fue demorado cuatro veces más de largo cuando CBX-12 fue combinado con un inhibidor PD-1 y 10 veces más de largo cuando estaba combinado con un inhibidor CTLA4.

Además, ratones que las regresiones completas experimentadas del tumor demostraron memoria inmunológica a largo plazo después de rechallenge del tumor. Inyección de las células del tumor de CBX-12-treated en los ratones llevados a la inmunidad antitumores sobre el reto del tumor, indicando que CBX-12 indujo muerte celular inmunogenética.

“Nuestros resultados sugieren que eso combinar CBX-12 con la inhibición inmune del punto de verificación podría extender la ventaja de inmunoterapias a los tumores que no responden normalmente a ellos,” dijera a Gayle, observando que éste podría beneficiar a una amplia gama de pacientes, el 80 por ciento de quienes tiene tumores que no respondan a los inhibidores inmunes del punto de verificación solamente.

Una limitación del estudio es que todos los experimentos fueron realizados en modelos preclínicos; así, la investigación adicional se requiere entender el impacto del tratamiento en pacientes. Una juicio clínica de la fase I para determinar el seguro y la dosis recomendada de la fase II de CBX-12 está actualmente en curso.

El estudio fue soportado por la terapéutica de Cybrexa, que desarrolló CBX-12. Gayle es empleado de la terapéutica de Cybrexa.