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Le chercheur de TTUHSC évalue le potentiel du neurolysin comme objectif thérapeutique pour la rappe

La rappe ischémique, la deuxième principale cause du décès mondiale, se produit quand un récipient au cerveau est bloqué, ramenant le flux sanguin au cerveau et le privant des alimentations critiques en oxygène et éléments nutritifs. Ce procédé mène à la mort des cellules du cerveau et laisse le patient avec une perte subite de certains fonctionnements de fuselage.

L'activateur tissulaire du plasminogène, également connu sous le nom de tPA, est la demande de règlement pharmacologique solitaire pour la rappe, et tandis qu'on le considère hautement efficace, il vient avec une importante, et souvent l'opposition de dur-à-rassemblement : il doit être administré au patient dans un délai de 3-5 heures de début de rappe. Bien que beaucoup d'autres efforts importants aient été entrepris pour découvrir et développer les médicaments neufs, il n'y a eu aucune thérapeutique neuve reconnue pour traiter la rappe depuis que le tPA a été reconnu en 1996.

Cependant, quelques progrès récents dans les voies de compréhension de signalisation qui sont appropriées aux mécanismes auto-protecteurs du cerveau ont permis à des chercheurs de recenser les objectifs nouveaux pour davantage d'étude. Un de ces chercheurs, Vardan Karamyan, Ph.D., du centre Jerry H. Hodge School des sciences (TTUHSC) de santé d'université de tech du Texas de la pharmacie, a recherché et a collaboré avec d'autres pour développer un traitement efficace pour la rappe cette des orientations sur l'utilisation d'une peptidase connue sous le nom de neurolysin (Nln). Les peptidases sont des enzymes qui ont la capacité de se fendre, ou des peptides divisés, qui mène souvent à leur inactivation.

L'étude collaborative la plus récente de Karamyan est une prolongation de ses anciens travaux et évalue le potentiel de Nln comme objectif thérapeutique pour la rappe en recherchant à recenser des petites molécules capables d'améliorer l'activité et le rendement catalytique de Nln.

Cette étude, « découverte des activateurs Classe première de Peptidomimetic Neurolysin possédant la pénétration améliorée et la stabilité de cerveau, » étaient le 26 août publié dans le tourillon de la chimie médicinale. Les membres de l'équipe de recherche de collaboration de Karamyan ont inclus Thomas J. Abbruscato, Ph.D., Andrew Baez, Shiva Hadi Esfahani, Pharm.D., Delaney Farris, Srinidhi Jayaraman, Ph.D., Nihar Kinarivala, Ph.D., Joanna Kocot, Ph.D., et Saeideh Nozohouri, Pharm.D., de TTUHSC ; et Shikha Kumari, Ph.D., DM. Shafikur Rahman et Paul C. Trippier, Ph.D., de l'université du centre médical du Nébraska. Le projet a été supporté par une concession des instituts de la santé nationaux.

Dans la recherche précédente, le laboratoire de Karamyan a recensé la première fois Nln comme peptidase interne principale que les aides protègent le cerveau pendant des troubles neurodegenerative aigus tels que la rappe. Sa recherche a prouvé que quand Nln a été empêché après une rappe, il y avait plus de dégâts au cerveau. Cependant, quand les quantités de Nln dans le cerveau ont été augmentées avant la rappe, les dégâts étaient sensiblement réduits.

Quand ce aussi prouvé rectifient dans des modèles animaux, Karamyan et son équipe ont commencé à se demander s'il y a des voies dont l'activité de Nln déjà actuelle dans le cerveau pourrait être améliorée, qui a basé sur des expériences précédentes, si a comme conséquence de plus petites blessures de rappe. Tandis qu'il semblait bon sur le papier, Karamyan a su que par expérience il est difficile réaliser ce qui améliore l'activité des enzymes.

Nous avons été très bons - ; et quand je nous dis, la communauté de la recherche - ; pour empêcher des enzymes, qui signifie pour bloquer leur fonctionnement, bloquez leur activité. Mais il est extrêmement rare d'avoir des composés qui peuvent améliorer l'activité des enzymes, pour les aider à fonctionner avec plus de rendement. Au-dessus du bout beaucoup de décennies, nous avons assez bien appris comment empêcher des enzymes, mais quand il s'agit d'améliorer leur activité, ou les activer, notre compréhension est dans son enfance. »

Vardan Karamyan, Ph.D., centre Jerry H. Hodge School des sciences (TTUHSC) de santé d'université de tech du Texas de la pharmacie

Davantage de recherche complétée et publiée cet été par l'équipe de recherche de Karamyan et l'université du collaborateur David Ostrov, Ph.D. de la Floride, a découvert deux dipeptides d'histidine qui peuvent sélecteur améliorer l'activité du neurolysin (« identification et caractérisation de deux dipeptides structurellement associés qui améliorent le rendement catalytique de Neurolysin, » 13 août publié dans le tourillon de la pharmacologie et de la thérapeutique expérimentale).

« Nous avons examiné des dizaines de milliers de composés dans l'ordinateur et nous les avons classés avons basé sur la probabilité qu'elles pourraient agir l'un sur l'autre avec le neurolysin, » Karamyan avons récapitulé. « Puis de ceux, nous avons reçu réellement les 100 composés principaux du NIH, et puis dans mon laboratoire que nous les avons vérifiés un pour voir si nous pourrions alors trouver les composés qui agissent l'un sur l'autre avec le neurolysin, mais d'une manière primordiale, améliorez son activité. Et nous avons fait cela. »

Connaissant ceci, Karamyan a dit que la prochaine opération logique déterminait comment travailler avec ces activateurs de dipeptide d'histidine de neurolysin pour améliorer potentiellement des résultats de rappe.

« Tandis que c'est une affaire très pour avoir de telles molécules d'activateur, quand il s'agit de les employer thérapeutiquement, malheureusement elles sont à un désavantage très grand parce que les peptides ne sont pas habituellement de bons médicaments ; elles sont quand nous les prenons dans notre fuselage, » Karamyan dégradé ont dit.

Puisque l'organe cible est le cerveau, Karamyan a dit vérifier si ou non les activateurs l'uns des de peptide pourraient obtenir à travers le barrage hématoméningé, qui sert d'écran protecteur entre le cerveau et le reste du corps. Son rôle est d'empêcher des toxines et d'autres substances d'atteindre le cerveau. Malheureusement, il le rend également difficile pour que quelques médicaments atteignent le cerveau.

Pour aborder ces éditions, le laboratoire de Karamyan a collaboré avec le laboratoire d'Abbruscato, qui se spécialise dans le barrage hématoméningé, et le laboratoire de Trippier, dont la spécialité est chimie médicinale. Chaque fois que le laboratoire de Karamyan a recensé une molécule avec le potentiel de réagir avec Nln, ils l'ont réussi le long au laboratoire de Trippier.

« Ils peuvent modifier les molécules chimiques pour les rendre meilleures en vue de les propriétés médicament médicament, parce que pas chaque substance peut être un médicament, » Karamyan ont dit. « Nous voulons ils sont non-toxiques, nous voulons ils atteignent l'objectif et nous voulons qu'ils réalisent la fonction que nous voulons pour la durée que nous voulons et puis disparaissons sans ne laisser aucune mauvaise conséquence. Et est ce ce que l'équipe de Paul peut faire. »

Chaque fois que Trippier a modifié une molécule, le laboratoire de Karamyan s'assurerait que la molécule pouvait toujours activer le neurolysin, ou améliorez son activité, tout en restant stable. Chaque fois qu'une molécule potentielle a été confirmée, elle a été alors envoyée au laboratoire d'Abbruscato pour le contrôle et le bilan si la molécule modifiée a eu la capacité de pénétrer le barrage hématoméningé.

« Nous avons pris ces dipeptides, et avec chacun des trois groupes collaborant ensemble, nous avons essayé de concevoir et pour développer de meilleures molécules qui sont élevées dans le pouvoir, vous signifiant le besoin moins de ce composé d'améliorer l'activité du neurolysin, » Karamyan a dit. « Elles sont plus stables, et elles ont une meilleure possibilité de l'obtention au cerveau. Et c'est ce qui nous rapportés dans l'article de JMC. »

Tandis que l'étude recensait trois molécules que les importantes améliorations montrées si comparées à ces dipeptides originels, Karamyan ont indiqué cela prendrait plus de temps de produire une molécule, et pour cette raison un médicament qui est si efficace et stable qu'elle peut être administré oralement, en intraveineuse ou en intramusculaire et peut alors atteindre le cerveau et activer le neurolysin.

Karamyan a dit que ce que lui et ses collaborateurs ont accompli à cette remarque représente un avancement énorme en vue de ce qui a été connu au sujet du neurolysin comme enzyme et dans le recensement des molécules qui pourraient un jour être employées pour traiter la rappe et d'autres troubles neurologiques. Cependant, ils n'ont toujours pas atteint la remarque où ils peuvent indiquer qu'ils ont un candidat de médicament qui a travaillé chez les animaux et est prêt à être vérifié chez l'homme.

« Et il n'est pas réellement étonnant parce que les centaines de laboratoires pour probablement quatre ou cinq décennies ont essayé de corriger la rappe, signifiant s'il était facile, il aurait été déjà fait, » Karamyan a ajouté. « Qui est notre rêve ; c'est notre objectif, mais nous ne sommes pas là encore. »

Source:
Journal reference:

Shafikur Rahman, M., et al. (2021) Discovery of First-in-Class Peptidomimetic Neurolysin Activators Possessing Enhanced Brain Penetration and Stability. Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00759.