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Il ricercatore di TTUHSC valuta il potenziale del neurolysin come obiettivo terapeutico per il colpo

Il colpo ischemico, la seconda causa della morte principale universalmente, accade quando un'imbarcazione al cervello è bloccata, riducente il flusso sanguigno al cervello e privante lo delle offerte critiche di ossigeno e delle sostanze nutrienti. Questo trattamento piombo alla morte delle cellule cerebrali e lascia il paziente con una perdita improvvisa di determinate funzioni dell'organismo.

L'attivatore tissutale del plasminogeno, anche conosciuto come tPA, è il trattamento farmacologico solo per il colpo e mentre è considerato come altamente efficace, viene con uno importante e spesso l'avvertimento di duro raduno: deve essere amministrato al paziente in 3-5 ore dell'inizio del colpo. Sebbene molti altri sforzi significativi siano stati intrapresi per scoprire e sviluppare le nuove droghe, non c'è stato nuova terapeutica approvata per trattare il colpo da quando il tPA è stato approvato nel 1996.

Tuttavia, alcuni avanzamenti recenti nelle vie di comprensione di segnalazione che sono pertinenti ai meccanismi auto-protettivi del cervello hanno permesso che i ricercatori identificassero gli obiettivi novelli per ulteriore studio. Uno di quei ricercatori, Vardan Karamyan, Ph.D., dal centro Jerry H. Hodge (TTUHSC) School di scienze di salubrità di Texas Tech University della farmacia, ha ricercato e collaborato con altri per sviluppare un efficace trattamento per il colpo quel fuochi sull'uso di una peptidasi conosciuta come il neurolysin (Nln). Le peptidasi sono enzimi che hanno la capacità di fendersi, o peptidi spaccati, che piombo spesso alla loro inattivazione.

Lo studio di collaborazione più recente di Karamyan è una continuazione del suo lavoro precedente e valuta il potenziale di Nln come obiettivo terapeutico per il colpo cercando di identificare le piccole molecole capaci di miglioramento l'attività e del risparmio di temi catalitico di Nln.

Che lo studio, “scoperta degli attivatori Classi prima di Peptidomimetic Neurolysin che possiedono l'infiltrazione e la stabilità migliorate del cervello,„ è stato pubblicato il 26 agosto nel giornale di chimica medicinale. I membri del gruppo di ricerca di collaborazione di Karamyan hanno incluso Thomas J. Abbruscato, Ph.D., Andrew Baez, Shiva Hadi Esfahani, Pharm.D., Delaney Farris, Srinidhi Jayaraman, Ph.D., Nihar Kinarivala, Ph.D., Joanna Kocot, Ph.D. e Saeideh Nozohouri, Pharm.D., da TTUHSC; e Shikha Kumari, Ph.D., Md. Shafikur Rahman e Paul C. Trippier, Ph.D., dall'università di centro medico del Nebraska. Il progetto è stato supportato da una concessione dagli istituti della sanità nazionali.

Nella ricerca precedente, il laboratorio di Karamyan in primo luogo ha identificato Nln come peptidasi interna chiave che le guide proteggono il cervello durante i disordini neurodegenerative acuti quale il colpo. La sua ricerca ha indicato che quando Nln è stato inibito dopo un colpo, c'era più danneggiamento del cervello. Tuttavia, quando gli importi di Nln nel cervello sono stati aumentati prima del colpo, il danno è stato diminuito significativamente.

Quando questo fondato anche rivelato nei modelli animali, in Karamyan e nel suo gruppo ha cominciato a domandarsi se ci fossero modi in cui l'attività di Nln già presente nel cervello potrebbe essere migliorata, che ha basato sugli esperimenti precedenti, dovrebbe provocare la più piccola lesione del colpo. Mentre è apparso bello su documento, Karamyan ha saputo da esperienza che migliorare l'attività degli enzimi è difficile da raggiungere.

Abbiamo stati molto buoni -; e quando ci dico, la comunità di ricerca -; per inibire gli enzimi, che significa bloccare la loro funzione, blocchi la loro attività. Ma è estremamente raro da avere composti che possono migliorare l'attività degli enzimi, per aiutarli per funzionare con più risparmio di temi. Sopra l'ultimo molte decadi, abbiamo imparato abbastanza bene come inibire gli enzimi, ma quando si tratta del miglioramento della loro attività, o dell'attivazione loro, la nostra comprensione siamo nella sua infanzia.„

Vardan Karamyan, Ph.D., centro Jerry H. Hodge (TTUHSC) School di scienze di salubrità di Texas Tech University della farmacia

Ulteriore ricerca ha completato e pubblicato questa estate dal gruppo di ricerca di Karamyan e l'università di collaboratore David Ostrov, Ph.D. di Florida, ha scoperto due dipeptidi dell'istidina che possono migliorare selettivamente l'attività del neurolysin (“identificazione e una caratterizzazione di due dipeptidi strutturalmente riferiti che migliorano il risparmio di temi catalitico di Neurolysin,„ 13 agosto pubblicato nel giornale di farmacologia e di terapeutica sperimentale).

“Abbiamo schermato decine di migliaia di composti nel computer e li abbiamo allineati abbiamo basato sulla probabilità che potrebbero interagire con il neurolysin,„ Karamyan abbiamo riassunto. “Poi da quelli, realmente abbiamo ricevuto i 100 composti principali dal NIH e poi nel mio laboratorio che li abbiamo provati uno per uno per vedere se potessimo poi trovare i composti che interagiscono con il neurolysin, ma più d'importanza, migliori la sua attività. Ed abbiamo fatto quello.„

Conoscendo questo, Karamyan ha detto che il punto logico seguente stava determinando come lavorare con questi attivatori del dipeptide dell'istidina di neurolysin potenzialmente per migliorare i risultati del colpo.

“Mentre è molto un gran cosa per avere tali molecole dell'attivatore, quando si tratta del usando dal punto di vista terapeutico, purtroppo sono uno svantaggiato molto grande perché i peptidi non sono solitamente buone droghe; sono quando le catturiamo nel nostro organismo,„ Karamyan degradato hanno detto.

Poiché l'organo bersaglio è il cervello, Karamyan ha detto lo studio indipendentemente da fatto che c'è ne degli attivatori del peptide potrebbero ottenere dopo la barriera ematomeningea, che servisce da carter fra il cervello ed il resto dell'organismo. Il suo ruolo è di impedire le tossine ed altre sostanze il raggiungimento del cervello. Purtroppo, egualmente lo rende difficile affinchè alcune droghe raggiunga il cervello.

Per affrontare queste emissioni, il laboratorio di Karamyan ha collaborato con il laboratorio di Abbruscato, che si specializza nella barriera ematomeningea ed il laboratorio di Trippier, di cui la specialità è chimica medicinale. Ogni volta che il laboratorio di Karamyan ha identificato una molecola con il potenziale di reagire con Nln, lo hanno passato avanti al laboratorio di Trippier.

“Possono modificare le molecole chimiche per renderle migliori riguardo ai beni del tipo di droga, perché non ogni sostanza può essere una droga,„ Karamyan hanno detto. “Li vogliamo essere non tossici, li vogliamo raggiungere l'obiettivo e li vogliamo fare il processo che vogliamo per la durata che vogliamo e poi scompariamo senza lasciare alcune cattive conseguenze. E quello è che cosa il gruppo di Paul può fare.„

Ogni volta Trippier ha modificato una molecola, il laboratorio di Karamyan si assicurerebbe che la molecola ancora potesse attivare il neurolysin, o migliori la sua attività, mentre rimangono stabile. Ogni volta che una molecola potenziale è stata confermata, poi è stata inviata al laboratorio di Abbruscato per le prove e la valutazione se o non la molecola modificata ha avuta la capacità di penetrare la barriera ematomeningea.

“Abbiamo catturato quei dipeptidi e con tutti e tre i gruppi che collaborano insieme, abbiamo provato ad inventare e sviluppare le migliori molecole che sono alte nella potenza, significante vi necessità più di meno di questo composto di migliorare l'attività del neurolysin,„ Karamyan ha detto. “Sono più stabili ed hanno una migliore probabilità di ottenere al cervello. E quello è che cosa abbiamo riferito nell'articolo di JMC.„

Mentre lo studio ha identificato tre molecole che hanno esibito i miglioramenti significativi una volta confrontate a quei dipeptidi originali, Karamyan ha detto che avrebbero richiesto più tempo produrre una molecola e quindi una droga che è per via endovenosa o intramuscolarmente così efficace e stabile che possono essere amministrate oralmente, e può poi raggiungere il cervello ed attivare il neurolysin.

Karamyan ha detto che che cosa lui ed i suoi collaboratori hanno compiuto a questo punto rappresenta un avanzamento tremendo riguardo a che cosa è stato conosciuto circa il neurolysin come enzima e nell'identificazione delle molecole che potrebbero l'un giorno essere usate per trattare il colpo ed altri disordini neurologici. Tuttavia, ancora non hanno raggiunto il punto in cui potessero dire che hanno un candidato della droga che ha lavorato in animali ed è pronto ad essere provato in esseri umani.

“E non è realmente sorprendente perché le centinaia di laboratori per probabilmente quattro o cinque decadi hanno provato a fare maturare il colpo, significando se fosse facile, sarebbe stata fatta già,„ Karamyan ha aggiunto. “Che è il nostro sogno; quello è il nostro scopo, ma non siamo là ancora.„

Source:
Journal reference:

Shafikur Rahman, M., et al. (2021) Discovery of First-in-Class Peptidomimetic Neurolysin Activators Possessing Enhanced Brain Penetration and Stability. Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00759.