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O investigador de TTUHSC avalia o potencial do neurolysin como um alvo terapêutico para o curso

O curso isquêmico, a segunda causa de morte principal no mundo inteiro, ocorre quando uma embarcação ao cérebro é obstruída, reduzindo a circulação sanguínea ao cérebro e privando a de fontes críticas do oxigênio e dos nutrientes. Este processo conduz à morte dos neurónios e deixa o paciente com uma perda repentina de determinadas funções do corpo.

O activador plasminogen de tecido, igualmente conhecido como o tPA, é o tratamento farmacológico solitário para o curso, e quando se considerar ser altamente eficaz, vem com o um importante, e frequentemente advertência da duro-à-reunião: deve ser administrado ao paciente dentro de 3-5 horas do início do curso. Embora muitos outros esforços significativos foram empreendidos descobrir e desenvolver drogas novas, não houve nenhuma terapêutica nova aprovada para tratar o curso desde que o tPA foi aprovado em 1996.

Contudo, alguns avanços recentes nos caminhos compreensivos da sinalização que são relevantes aos mecanismos auto-protectores do cérebro permitiram que os investigador identifiquem alvos novos para um estudo mais adicional. Um daqueles investigador, Vardan Karamyan, Ph.D., do centro Jerry H. Hodge Escola das ciências (TTUHSC) da saúde da universidade da tecnologia de Texas da farmácia, pesquisou e colaborou com o outro para desenvolver um tratamento eficaz para o curso esse focos no uso de um peptidase conhecido como o neurolysin (Nln). Os Peptidases são as enzimas que têm a capacidade para se fender, ou racham peptides, que conduz frequentemente a sua inactivação.

O estudo colaborador o mais recente de Karamyan é uma continuação de seus trabalhos anteriores e avalia o potencial de Nln como um alvo terapêutico para o curso procurando identificar as moléculas pequenas capazes de aumentar a actividade e a eficiência catalítica de Nln.

Que o estudo, “descoberta dos activadores de Peptidomimetic Neurolysin da Primeiro-em-Classe que possuem a penetração e a estabilidade aumentadas do cérebro,” estêve publicado o 26 de agosto no jornal da química medicinal. Os membros da equipa de investigação colaboradora de Karamyan incluíram Thomas J. Abbruscato, Ph.D., Andrew Baez, Shiva Hadi Esfahani, Pharm.D., Delaney Farris, Srinidhi Jayaraman, Ph.D., Nihar Kinarivala, Ph.D., Joanna Kocot, Ph.D., e Saeideh Nozohouri, Pharm.D., de TTUHSC; e Shikha Kumari, Ph.D., DM. Shafikur Rahman e Paul C. Trippier, Ph.D., da universidade do centro médico de Nebraska. O projecto foi apoiado por uma concessão dos institutos de saúde nacionais.

Na pesquisa precedente, o laboratório de Karamyan identificou primeiramente Nln como um peptidase interno chave que as ajudas protegessem o cérebro durante desordens neurodegenerative agudas tais como o curso. Sua pesquisa mostrou que quando Nln foi inibido após um curso, havia mais dano ao cérebro. Contudo, quando as quantidades de Nln no cérebro foram aumentadas antes do curso, o dano foi reduzido significativamente.

Quando este verdadeiro igualmente provado nos modelos animais, no Karamyan e na sua equipe começou a querer saber se havia as maneiras em que a actividade de Nln já actual no cérebro poderia ser aumentada, que baseou em experiências precedentes, deve conduzir a ferimento menor do curso. Quando olhou bom no papel, Karamyan soube que por experiência aquele que aumenta a actividade das enzimas é difícil de conseguir.

Nós fomos muito bons -; e quando eu nos disser, a comunidade de pesquisa -; para inibir enzimas, que significa obstruir sua função, obstrua sua actividade. Mas é extremamente raro ter os compostos que podem aumentar a actividade das enzimas, para ajudá-las a funcionar com mais eficiência. Sobre o último muitas décadas, nós aprendemos consideravelmente bem como inibir enzimas, mas quando se trata de aumentar sua actividade, ou de ativá-las, nossa compreensão estamos em sua infância.”

Vardan Karamyan, Ph.D., centro Jerry H. Hodge Escola das ciências (TTUHSC) da saúde da universidade da tecnologia de Texas da farmácia

Uma pesquisa mais adicional terminou e publicou este verão pela equipa de investigação de Karamyan e a universidade do colaborador David Ostrov de Florida, Ph.D., descobriu dois dipeptides do histidine que podem selectivamente aumentar a actividade do neurolysin (“identificação e caracterização de dois Dipeptides estrutural relativos que aumentam a eficiência catalítica de Neurolysin,” o 13 de agosto publicado no jornal da farmacologia e da terapêutica experimental).

“Nós seleccionamos dez dos milhares de compostos no computador e nós classificamo-los baseamos na probabilidade que poderiam interagir com o neurolysin,” Karamyan resumimos. “Então daqueles, nós recebemos realmente os 100 compostos superiores do NIH, e então em meu laboratório que nós o testamos um por um para ver se nós poderíamos então encontrar os compostos que interagem com o neurolysin, mas mais importante, aumente sua actividade. E nós fizemos aquele.”

Conhecendo isto, Karamyan disse que a etapa lógica seguinte determinava como trabalhar com estes activadores do dipeptide do histidine do neurolysin para melhorar potencial resultados do curso.

“Quando for muito uma grande coisa para ter tais moléculas do activador, quando se trata das usar terapêutica, infelizmente estão em uma desvantagem muito grande porque os peptides não são geralmente boas drogas; são quando nós os tomamos em nosso corpo,” Karamyan degradado disseram.

Porque o órgão de alvo é o cérebro, Karamyan disse a investigação mesmo se alguns dos activadores do peptide poderiam obter após a barreira do cérebro do sangue, que serve como um protector entre o cérebro e o resto do corpo. Seu papel é impedir que as toxinas e outras substâncias alcancem o cérebro. Infelizmente, igualmente faz difícil para que algumas drogas alcancem o cérebro.

Para endereçar estas edições, o laboratório de Karamyan colaborou com o laboratório de Abbruscato, que se especializa na barreira do cérebro do sangue, e o laboratório de Trippier, cuja a especialidade é química medicinal. Sempre que o laboratório de Karamyan identificou uma molécula com o potencial reagir com o Nln, passaram-no avante ao laboratório de Trippier.

“Podem alterar moléculas químicas para fazê-las melhores com respeito droga-como às propriedades, porque não cada substância pode ser uma droga,” Karamyan disseram. “Nós queremo-los ser não-tóxicos, nós queremo-los alcançar o alvo e nós queremo-los fazer o trabalho que nós queremos para a duração que nós queremos e desaparecemos então sem deixar nenhumas conseqüências ruins. E aquele é o que a equipe de Paul pode fazer.”

Cada vez que Trippier alterou uma molécula, o laboratório de Karamyan certificar-se-ia que a molécula ainda podia activar o neurolysin, ou aumente sua actividade, ao permanecer estável. Sempre que uma molécula potencial foi confirmada, foi enviada então ao laboratório de Abbruscato para o teste e a avaliação se ou não a molécula alterada teve a capacidade para penetrar a barreira do cérebro do sangue.

“Nós tomamos aqueles dipeptides, e com todos os três grupos que colaboram junto, nós tentamos planejar e para desenvolver as melhores moléculas que são altas na potência, significando o necessidade menos deste composto de aumentar a actividade do neurolysin,” Karamyan disse. “São mais estáveis, e têm uma possibilidade melhor da obtenção ao cérebro. E aquele é o que nós relatamos no artigo de JMC.”

Quando o estudo identificou três moléculas que exibiram melhorias significativas quando comparadas 2 aqueles dipeptides originais, Karamyan disse que tomariam mais tempo produzir uma molécula, e conseqüentemente uma droga que seja tão eficaz e estável que possam ser administradas oral, intravenosa ou intramuscular e possa então alcançar o cérebro e activar o neurolysin.

Karamyan disse que o que e seus colaboradores realizaram a este ponto representa um avanço tremendo com respeito ao que foi sabido sobre o neurolysin como uma enzima e em identificar as moléculas que poderiam um dia ser usadas para tratar o curso e outras desordens neurológicas. Contudo, não têm alcançado ainda o ponto onde podem dizer que têm um candidato da droga que trabalhe nos animais e esteja pronto para ser testado nos seres humanos.

“E não é realmente surpreendente porque as centenas de laboratórios por provavelmente quatro ou cinco décadas tentaram curar o curso, significando se era fácil, ele seria feita já,” Karamyan adicionou. “Que é nosso sonho; aquele é nosso objetivo, mas nós não estamos lá ainda.”

Source:
Journal reference:

Shafikur Rahman, M., et al. (2021) Discovery of First-in-Class Peptidomimetic Neurolysin Activators Possessing Enhanced Brain Penetration and Stability. Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00759.