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El investigador de TTUHSC evalúa el potencial del neurolysin como objetivo terapéutico para el recorrido

El recorrido isquémico, la segunda causa de la muerte de cabeza por todo el mundo, ocurre cuando un buque al cerebro se ciega, reduciendo el flujo de sangre al cerebro y privándolo de abastecimientos críticos de oxígeno y de alimentos. Este proceso lleva a la muerte de neuronas y deja al paciente con una baja súbita de ciertas funciones de la carrocería.

El activador plasminógeno de tejido, también conocido como tPA, es el tratamiento farmacológico solitario para el recorrido, y mientras que se considera ser altamente efectivo, viene con uno importante, y a menudo advertencia de la duro-a-reunión: debe ser administrado al paciente en el plazo de 3-5 horas de inicio del recorrido. Aunque se han emprendido muchos otros esfuerzos importantes para descubrir y de desarrollar las nuevas drogas, no ha habido nueva terapéutica aprobada para tratar el recorrido desde que el tPA fue aprobado en 1996.

Sin embargo, algunos avances recientes en los caminos de comprensión de la transmisión de señales que son relevantes a los mecanismos uno mismo-protectores del cerebro han permitido que los investigadores determinen los objetivos nuevos para el estudio adicional. Uno de esos investigadores, Vardan Karamyan, Ph.D., del centro Jerry H. Hodge School de las ciencias (TTUHSC) de la salud de la universidad de la tecnología de Tejas de la farmacia, ha investigado y ha colaborado con otros para desarrollar un tratamiento efectivo para el recorrido ese los focos en el uso de una peptidasa conocida como neurolysin (Nln). Las peptidasas son las enzimas que tienen la capacidad de hender, o péptidos partidos, que lleva a menudo a su desactivación.

El estudio colaborativo más reciente de Karamyan es una continuación de su trabajo previo y evalúa el potencial de Nln como objetivo terapéutico para el recorrido intentando determinar las pequeñas moléculas capaces de aumentar la actividad y la eficiencia catalítica de Nln.

Que el estudio, “descubrimiento de los activadores de Peptidomimetic Neurolysin de la Primero-en-Clase que poseían la penetración y la estabilidad aumentadas del cerebro,” fue publicado el 26 de agosto en el gorrón de la química medicinal. Las piezas del equipo de investigación colaborativo de Karamyan incluyeron a Thomas J. Abbruscato, Ph.D., Andrew Baez, Shiva Hadi Esfahani, Pharm.D., Delaney Farris, Srinidhi Jayaraman, Ph.D., Nihar Kinarivala, Ph.D., Juana Kocot, Ph.D., y Saeideh Nozohouri, Pharm.D., de TTUHSC; y Shikha Kumari, Ph.D., Md. Shafikur Rahman y Paul C. Trippier, Ph.D., de la universidad del centro médico de Nebraska. El proyecto fue soportado por una concesión de los institutos de la salud nacionales.

En la investigación anterior, el laboratorio de Karamyan primero determinó Nln como peptidasa interna dominante que las ayudas protegen el cerebro durante desordenes neurodegenerative agudos tales como recorrido. Su investigación mostró que cuando Nln fue inhibido después de un recorrido, había más daño al cerebro. Sin embargo, cuando las cantidades de Nln en el cerebro fueron aumentadas antes de recorrido, el daño fue reducido importante.

Cuando este verdad también probada en los modelos animales, Karamyan y sus personas comenzó a preguntarse si había las maneras de las cuales la actividad de Nln ya presente en el cerebro podría ser aumentada, que basó en experimentos anteriores, debe dar lugar a un daño más pequeño del recorrido. Mientras que parecía bueno en el papel, Karamyan sabía de experiencia que el aumento de la actividad de enzimas es difícil lograr.

Hemos sido muy buenos -; y cuando nos digo, la comunidad de investigación -; para inhibir las enzimas, que significa cegar su función, ciegue su actividad. Pero es extremadamente raro tener composiciones que puedan aumentar la actividad de enzimas, para ayudarles para funcionar con más eficiencia. Sobre la horma muchas décadas, aprendimos bastante bien cómo inhibir las enzimas, pero cuando se trata de aumentar su actividad, o de activarlas, nuestra comprensión estamos en su infancia.”

Vardan Karamyan, Ph.D., centro Jerry H. Hodge School de las ciencias (TTUHSC) de la salud de la universidad de la tecnología de Tejas de la farmacia

La investigación adicional terminó y publicó este verano del equipo de investigación de Karamyan y la universidad del colaborador David Ostrov, Ph.D. de la Florida, descubrió dos dipéptidos de la histidina que pueden aumentar selectivamente la actividad del neurolysin (“identificación y caracterización de dos dipéptidos estructural relacionados que aumentan la eficiencia catalítica de Neurolysin,” 13 de agosto publicado en el gorrón de la farmacología y de la terapéutica experimental).

“Revisamos decenas de miles de composiciones en la computador y las alineamos basamos en la probabilidad que podrían obrar recíprocamente con neurolysin,” Karamyan resumimos. “Entonces de ésas, recibimos real las 100 composiciones superiores del NIH, y entonces en mi laboratorio que lo probamos uno por uno para ver si podríamos entonces encontrar las composiciones que obran recíprocamente con neurolysin, pero más importantemente, aumente su actividad. E hicimos eso.”

Conociendo esto, Karamyan dijo que el paso lógico siguiente determinaba cómo trabajar con estos activadores del dipéptido de la histidina del neurolysin potencialmente para perfeccionar resultados del recorrido.

“Mientras que es mismo una gran cosa para tener tales moléculas del activador, cuando se trata de usarlas terapéutico, lamentablemente están en una desventaja muy grande porque los péptidos no son generalmente buenas drogas; son cuando las tomamos en nuestra carrocería,” Karamyan degradado dijeron.

Porque el órgano de objetivo es el cerebro, Karamyan dijo la investigación independientemente de si los activadores uces de los del péptido podrían conseguir más allá de la barrera hematoencefálica, que sirve como coraza entre el cerebro y el descanso de la carrocería. Su papel es evitar que las toxinas y otras substancias alcancen el cerebro. Lamentablemente, también hace difícil para que algunas drogas alcancen el cerebro.

Para abordar estas entregas, el laboratorio de Karamyan colaboró con el laboratorio de Abbruscato, que se especializa en la barrera hematoencefálica, y el laboratorio de Trippier, cuya especialidad es química medicinal. Siempre que el laboratorio de Karamyan determinara una molécula con el potencial de reaccionar con Nln, lo pasaron adelante al laboratorio de Trippier.

“Pueden modificar las moléculas químicas para hacerlas mejores con respecto droga-como a propiedades, porque no cada substancia puede ser una droga,” Karamyan dijeron. “Quisiéramos fueran no tóxicos, quisiéramos alcanzaran el objetivo y quisiéramos que hicieran el trabajo que queremos para la duración que queremos y después desaparecemos sin dejar ningunas consecuencias malas. Y eso es lo que pueden hacer las personas de Paul.”

Cada vez que Trippier modificó una molécula, el laboratorio de Karamyan se aseguraría de que la molécula todavía pudiera activar el neurolysin, o aumente su actividad, mientras que sigue siendo estable. Siempre que una molécula potencial fuera confirmada, entonces fue enviada al laboratorio de Abbruscato para probar y la evaluación si o no la molécula modificada tenía la capacidad de penetrar la barrera hematoencefálica.

“Tomamos esos dipéptidos, y con los tres grupos que colaboraban juntos, intentamos idear y desarrollar mejores moléculas que son altas en potencia, significándole necesidad menos de esta composición de aumentar la actividad del neurolysin,” Karamyan dijo. “Son más estables, y tienen una mejor ocasión de conseguir al cerebro. Y eso es lo que denunciamos en el artículo de JMC.”

Mientras que el estudio determinó tres moléculas que exhibieron mejorías importantes cuando estaban comparadas a esos dipéptidos originales, Karamyan dijo que tardarían más tiempo para producir una molécula, y por lo tanto una droga que es tan efectiva y estable que pueden ser administradas oral, intravenoso o intramuscular y puede después alcanzar el cerebro y activar neurolysin.

Karamyan dijo que lo que él y sus colaboradores han logrado a este punto representa un enorme adelanto con respecto a qué era sabida sobre neurolysin como enzima y en determinar las moléculas que se podrían un día utilizar para tratar el recorrido y otros desordenes neurológicos. Sin embargo, todavía no han alcanzado el punto donde pueden decir que tienen un candidato de la droga que ha trabajado en animales y esté listo para ser probado en seres humanos.

“Y no es realmente asombrosamente porque los centenares de laboratorios por probablemente cuatro o cinco décadas han intentado curar el recorrido, significando si fuera fácil, él habría sido hecha ya,” Karamyan agregó. “Que es nuestro sueño; ésa es nuestra meta, pero no estamos allí todavía.”

Source:
Journal reference:

Shafikur Rahman, M., et al. (2021) Discovery of First-in-Class Peptidomimetic Neurolysin Activators Possessing Enhanced Brain Penetration and Stability. Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00759.