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L'étude supporte l'efficacité et la sécurité de nanotherapy poumon-sélecteur contre l'infection SARS-CoV-2

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère a prouvé pour éluder la neutralisation par des anticorps obtenus par la vaccination et l'infection naturelle avec les tensions héréditaires par l'émergence des variantes neuves. Les mesures thérapeutiques neuves sont essentielles pour réaliser un meilleur contrôle d'écart et de gravité de la maladie viraux.

Étude : Cas13d-based Poumon-sélecteur nanotherapy empêche lÉtude : Cas13d-based Poumon-sélecteur nanotherapy empêche l'infection SARS-CoV-2 mortelle par la protéase Ctsl d'hôte de désignation d'objectifs. Crédit d'image : alphaspirit.it/Shutterstock

Un prétirage neuf montre le rôle potentiel d'une cathepsine L (Ctsl) inhibiteur de protéase d'hôte, qui négocie l'entrée virale dans la cellule hôte par son effet sur la protéine virale de pointe.  

Une version de prétirage de l'étude est procurable sur le serveur de bioRxiv* tandis que l'article subit l'inspection professionnelle.

Mouvement propre

L'entrée SARS-CoV-2 dans des cellules hôte est un procédé complexe qui dépend des actions des protéases spécifiques d'hôte, y compris TMPRSS2 et cathepsine L (Ctsl). Quoique Ctsl soit un facteur d'entrée pour SARS-CoV-2, des tentatives d'employer des inhibiteurs de Ctsl pour réaliser in vivo l'élimination de l'entrée virale dans la cellule hôte n'ont pas été rencontrées beaucoup de réussite en présence de la protéase alternative d'entrée, TMPRSS2.

Pour cette raison, l'étude actuelle a visé à assommer le gène de Ctsl utilisant la thérapie génique, et entraîne le fonctionnement nui de la protéase d'hôte plus efficacement que l'utilisation des inhibiteurs moléculaires de l'enzyme. Cette augmentation d'efficacité peut-être à cause de la capacité de bloquer les domaines catalytiques et non-catalytiques de la protéase d'hôte.

Un défi relevé par des chercheurs dans cet endroit est l'importance connue des cathepsins dans une foule de procédés physiologiques, y compris la réaction immunitaire et le développement.

Pour surmonter cet obstacle, les auteurs de cet article concentré sur la précipitation passagère des transcriptions de Ctsl ARNm utilisant CRISPR/CasRx. L'avantage de la méthode par rapport au système CRISPR/Cas9 plus ancien et puissant est qu'il n'entraîne pas l'omission permanente du gène de Ctsl.

On lui a montré que CasRx peut démanteler Ctsl ARNm tout en permettant à d'autres cathepsins d'être exprimés d'une mode d'origine, de ce fait s'assurant que les procédés réglés par eux continuent à fonctionner intact. Par exemple, Ctsl a un rôle important dans le traitement d'antigène, la présentation des antigènes, et le rétablissement d'anticorps, qui sont les composantes essentielles d'humoral et de l'immunité cellulaire.

Que l'étude a-t-elle montré ?

Une conclusion importante était que ce système a protégé des souris exprimant le récepteur ACE2 humain et exposées à SARS-CoV-2 à une dose mortelle après traitement préparatoire avec le système de LNP-CasRx-pre-gCtsl.

Le mécanisme de l'action de ce traitement peut être par l'intermédiaire d'une réduction de la charge virale, avec un déclin de correspondance des concentrations des cytokines et des chémokines, qui évitent la pathologie sévère de poumon.

In vitro, cette précipitation s'avère pour supprimer l'entrée de SARS-CoV-2 dans des cellules si ou non elles expriment l'autre protéase d'hôte impliquée en entrée virale - TMPRSS2. Ceci qui trouve met l'accent sur le besoin de Ctsl pour l'entrée virale par plusieurs différentes voies.

La variante de triangle du virus est rapidement devenue dominante au-dessus de la majeure partie du globe, étant bien plus transmissible que plus tôt des variantes. Une partie de la raison de ceci est l'augmentation massive de l'entrée virale provoquée par le plus grand régime du clivage de la protéine virale de pointe qui est essentielle pour accomplir la fusion de membrane de virus-cellule et l'endocytose du virus.

La précipitation de Ctsl empêche l'entrée de la variante de triangle dans des cellules exprimant TMPRSS2, indiquant que le clivage Ctsl-assisté de cette variante de pointe peut être un préalable à l'infection. Ceci pourrait signifier que Ctsl est un facteur virulence-améliorant pour la variante de triangle.

Avec des craintes de futures pandémies provoquées par d'autres coronaviruses, beaucoup d'attention est prêtée au développement des traitements et du prophylactics de carter-coronavirus. Dans ce contexte, il est agréable que le système de LNP-CasRx-pre-gCtsl évite également l'entrée des pseudoviruses exprimant la pointe Radars à ouverture synthétique-CoV dans les cellules TMPRSS2.

Quelles sont les implications ?

Les chercheurs ont développé une approche ARNm-dirigée pour supprimer l'activité de Ctsl de poumon particulièrement et pour bloquer l'infection SARS-CoV-2 mortelle dans un modèle de souris utilisant un traitement de nanoparticle de CRISPR/Cas13d-based.

Avec succès l'expression réduite nanotherapy de Ctsl de poumon efficacement et en toute sécurité, évitant des effets de hors circuit-objectif par sa spécificité. Les souris traitées préalablement ont survécu la dose mortelle du virus comme traitement réduit la charge virale dans les poumons, ont évité une tempête de cytokine dans ces organes, et ont évité la pneumopathie interstitielle sévère.

Ctsl est impliqué dans l'entrée des plusieurs des coronaviruses de type sauvage et de mutant dans la cellule hôte. La plupart de ces virus ne subissent pas une mutation à un haut débit dans le site d'objectif de Ctsl - le site de clivage entre la surface adjacente S1/S2 et la position S2 qui provoque le peptide de fusion. En soi, une stratégie de précipitation de Ctsl a pu offrir une approche viable et efficace à traiter et à éviter de tels viraux infection.

L'éditeur d'ARN de CasRx est également polyvalent, permettant à RNAs génomique d'être conçu pour passer commande dans le système basé sur CasRx de LNP de sorte qu'ils puissent démanteler n'importe quel facteur d'hôte au besoin pour empêcher l'infection de coronavirus.

Le spectre grand de l'activité in vitro, couvrant des protéines de la pointe Radars à ouverture synthétique-CoV et SARS-CoV-2 et la variante de triangle, indépendant de l'expression TMPRSS2, est une conclusion encourageante. Ces résultats devraient être vérifiés davantage dans les tests cliniques.

avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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