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Lo studio supporta l'efficacia e la sicurezza di nanotherapy polmone-selettivo contro l'infezione SARS-CoV-2

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo è risultato eludere la neutralizzazione dagli anticorpi suscitati tramite la vaccinazione e l'infezione naturale con gli sforzi ancestrali tramite l'emergenza di nuove varianti. Le nuove misure terapeutiche sono essenziali per raggiungere il migliore controllo della severità virale di malattia e di diffusione.

Studio: Cas13d-based Polmone-selettivo nanotherapy inibisce lStudio: Cas13d-based Polmone-selettivo nanotherapy inibisce l'infezione letale SARS-CoV-2 dalla proteasi Ctsl ospite di ottimizzazione. Credito di immagine: alphaspirit.it/Shutterstock

Una nuova pubblicazione preliminare mostra il ruolo potenziale di una catepsina la L (Ctsl) inibitore della proteasi ospite, che media l'entrata virale nella cellula ospite dal suo effetto sulla proteina virale della punta.  

Una versione della pubblicazione preliminare dello studio è disponibile sul " server " del bioRxiv* mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Sfondo

L'entrata SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti è un trattamento complesso che dipende dagli atti delle proteasi specifiche ospite, compreso TMPRSS2 e catepsina la L (Ctsl). Anche se Ctsl è un fattore dell'entrata per SARS-CoV-2, i tentativi di usare gli inibitori di Ctsl per raggiungere in vivo la soppressione dell'entrata virale nella cellula ospite non sono stati incontrati molto successo in presenza della proteasi alternativa dell'entrata, TMPRSS2.

Per questo motivo, lo studio corrente ha mirato a tramortire il gene di Ctsl facendo uso di terapia genica e causa la funzione alterata della proteasi ospite più efficientemente dell'uso degli inibitori molecolari dell'enzima. Questo aumento nell'efficacia forse a causa della capacità di bloccare i domini catalitici e non catalitici della proteasi ospite.

Una sfida affrontata dai ricercatori in questa area è l'importanza conosciuta dei cathepsins in una miriade di trattamenti fisiologici, compreso la risposta immunitaria e lo sviluppo.

per superare questo ostacolo, gli autori di questo documento messo a fuoco sul colpo transitorio delle trascrizioni di Ctsl mRNA facendo uso di CRISPR/CasRx. Il vantaggio di questo approccio sopra il più vecchio e sistema potente CRISPR/Cas9 è che non causa l'eliminazione permanente del gene di Ctsl.

È stato indicato che CasRx può abbattere Ctsl mRNA mentre permette che altri cathepsins siano espressi ad un modo incontaminato, così assicurandosi che i trattamenti regolamentati da loro continuassero a funzionare indenne. Per esempio, Ctsl ha un ruolo principale nel trattamento dell'antigene, nella presentazione di antigene e nella generazione dell'anticorpo, che sono componenti cruciali di immunità umorale e cellulare.

Che cosa lo studio ha mostrato?

Un'individuazione importante era che mouse protetti di questo sistema che esprimono il ricevitore umano ACE2 ed esposti a SARS-CoV-2 ad una dose letale dopo pretrattamento con il sistema di LNP-CasRx-pre-gCtsl.

Il meccanismo di atto di questa terapia può essere via una riduzione del caricamento virale, con un declino di corrispondenza delle concentrazioni di citochine e di chemokines, di cui tutt'e due impediscono la patologia severa del polmone.

In vitro, questo colpo è trovato per sopprimere l'entrata di SARS-CoV-2 nelle celle indipendentemente da fatto che esprimono l'altra proteasi ospite implicata nell'entrata virale - TMPRSS2. Ciò che trova sottolinea l'esigenza di Ctsl per l'entrata virale da varie vie.

La variante di delta del virus è diventato rapido più presto dominante sopra la maggior parte del globo, essendo molto più ereditaria delle varianti. La parte della ragione per questa è l'aumento massiccio nell'entrata virale causata dalla tariffa aumentata di fenditura della proteina virale della punta che è essenziale per compire la fusione della membrana della virus-cella e il endocytosis del virus.

Il colpo di Ctsl impedisce l'entrata della variante di delta nelle celle che esprimono TMPRSS2, indicante che la fenditura Ctsl-mediata di questa variante della punta può essere un presupposto per l'infezione. Ciò potrebbe significare che Ctsl è un fattore dimiglioramento per la variante di delta.

Con i timori delle pandemie future causate da altri coronaviruses, molta attenzione sta essendo pagata allo sviluppo delle terapie pan--coronavirus e del prophylactics. In questo contesto, è piacevole che il sistema di LNP-CasRx-pre-gCtsl egualmente impedisce l'entrata degli pseudoviruses che esprimono la punta SAR-CoV nelle celle TMPRSS2.

Che cosa sono le implicazioni?

I ricercatori hanno sviluppato un approccio mRNA-diretto per sopprimere l'attività di Ctsl del polmone specificamente e per bloccare l'infezione letale SARS-CoV-2 in un modello del mouse facendo uso di una terapia di nanoparticella di CRISPR/Cas13d-based.

L'espressione sicuro con successo diminuita nanotherapy di Ctsl del polmone efficientemente e, evitando gli effetti dell'fuori obiettivo dalla sua specificità. I mouse pretrattati hanno sopravvissuto alla dose letale del virus mentre la terapia ha diminuito il caricamento virale nei polmoni, ha impedito una tempesta di citochina in questi organi ed ha impedito la polmonite interstiziale severa.

Ctsl è implicato nell'entrata di parecchi coronaviruses selvaggio tipi e mutanti nella cellula ospite. La maggior parte di questi virus non subiscono una mutazione ad un tasso alto nel sito dell'obiettivo di Ctsl - il sito di fenditura fra l'interfaccia S1/S2 e la posizione S2 che provoca il peptide di fusione. Come tale, una strategia di colpo di Ctsl ha potuto offrire un approccio possibile ed efficace al trattamento e ad impedire delle tali infezioni virali.

L'editore del RNA di CasRx è egualmente versatile, permettendo che RNAs genomica sia destinato per ordinare all'interno alle del sistemi basato CasRx di LNP in moda da poterli abbattere essi tutto il fattore ospite come richiesto per inibire l'infezione di coronavirus.

Il vasto spettro di attività in vitro, riguardando le proteine della punta SAR-CoV e SARS-CoV-2 e la variante di delta, indipendente dall'espressione TMPRSS2, è un'individuazione incoraggiante. Questi risultati dovrebbero essere studiati più ulteriormente nei test clinici.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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