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O estudo apoia a eficácia e a segurança de nanotherapy pulmão-selectivo contra a infecção SARS-CoV-2

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) provou iludir a neutralização pelos anticorpos induzidos pela vacinação e pela infecção natural com as tensões ancestrais pela emergência de variações novas. As medidas terapêuticas novas são essenciais conseguir o melhor controle da severidade viral da propagação e da doença.

Estudo: Cas13d-based Pulmão-selectivo nanotherapy inibe a infecção SARS-CoV-2 letal pelo protease Ctsl do anfitrião de escolha de objectivos. Crédito de imagem: alphaspirit.it/ShutterstockEstudo: Cas13d-based Pulmão-selectivo nanotherapy inibe a infecção SARS-CoV-2 letal pelo protease Ctsl do anfitrião de escolha de objectivos. Crédito de imagem: alphaspirit.it/Shutterstock

Uma pré-impressão nova mostra o papel potencial de uma catepsina L do protease do anfitrião (Ctsl) inibidor, que negocie a entrada viral na pilha de anfitrião por seu efeito na proteína viral do ponto.  

Uma versão da pré-impressão do estudo está disponível no server do bioRxiv* quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Fundo

A entrada SARS-CoV-2 em pilhas de anfitrião é um processo complexo que dependa das acções de proteases específicos do anfitrião, incluindo TMPRSS2 e catepsina L (Ctsl). Mesmo que Ctsl fosse um factor da entrada para SARS-CoV-2, as tentativas de usar inibidores de Ctsl para conseguir a supressão da entrada viral na pilha de anfitrião não foram encontradas in vivo com muito sucesso na presença do protease alternativo da entrada, TMPRSS2.

Por este motivo, o estudo actual apontou bater para fora o gene de Ctsl usando a terapia genética, e causa a função danificada do protease do anfitrião mais eficientemente do que o uso de inibidores moleculars da enzima. Este aumento na eficácia talvez devido à capacidade para obstruir os domínios catalíticos e não-catalíticos do protease do anfitrião.

Um desafio enfrentado por pesquisadores nesta área é a importância conhecida dos cathepsins em um anfitrião de processos fisiológicos, incluindo a resposta imune e a revelação.

Para superar este obstáculo, os autores deste papel centrado sobre o knockdown transiente de transcritos de Ctsl mRNA usando CRISPR/CasRx. A vantagem desta aproximação sobre o sistema CRISPR/Cas9 mais velho e poderoso é que não causa o supressão permanente do gene de Ctsl.

Mostrou-se que CasRx pode bater para baixo Ctsl mRNA ao permitir que outros cathepsins estejam expressados em uma forma pristine, assim se assegurando de que os processos regulados por eles continuassem a funcionar não enfraquecido. Por exemplo, Ctsl tem um maior protagonismo no processamento do antígeno, na apresentação de antígeno, e na geração do anticorpo, que são componentes cruciais da imunidade humoral e celular.

Que o estudo mostrou?

Encontrar importante era que este sistema protegeu os ratos que expressam o receptor ACE2 humano e expor a SARS-CoV-2 em uma dose letal após o pré-tratamento com o sistema de LNP-CasRx-pre-gCtsl.

O mecanismo da acção desta terapia pode ser através de uma redução da carga viral, com uma diminuição de correspondência nas concentrações de cytokines e de chemokines, ambo impedem a patologia severa do pulmão.

In vitro, este knockdown é encontrado para suprimir a entrada de SARS-CoV-2 em pilhas mesmo se expressam o outro protease do anfitrião implicado na entrada viral - TMPRSS2. Isto que encontra sublinha a necessidade para Ctsl para a entrada viral por diversos caminhos diferentes.

A variação do delta do vírus tem-se tornado ràpida dominante sobre a maioria do globo, sendo distante mais transmissível do que mais cedo variações. A parte da razão para esta é o aumento maciço na entrada viral causada pela taxa aumentada de segmentação da proteína viral do ponto que é essencial realizar a fusão da membrana da vírus-pilha e o endocytosis do vírus.

O knockdown de Ctsl inibe a entrada da variação do delta nas pilhas que expressam TMPRSS2, indicando que a segmentação Ctsl-negociada desta variação do ponto pode ser uma condição prévia para a infecção. Isto poderia significar que Ctsl é um factor deaumentação para a variação do delta.

Com medos das pandemias futuras causadas por outros coronaviruses, muita atenção está sendo pagada à revelação de terapias e de prophylactics da bandeja-coronavirus. Neste contexto, é gratificante que o sistema de LNP-CasRx-pre-gCtsl igualmente impede a entrada dos pseudoviruses que expressam o ponto SARS-CoV nas pilhas TMPRSS2.

Que são as implicações?

Os pesquisadores desenvolveram uma aproximação mRNA-dirigida para suprimir especificamente a actividade de Ctsl do pulmão e para obstruir a infecção SARS-CoV-2 letal em um modelo do rato usando uma terapia do nanoparticle de CRISPR/Cas13d-based.

A expressão com segurança com sucesso reduzida nanotherapy de Ctsl do pulmão eficientemente e, evitando efeitos do fora-alvo por sua especificidade. Os ratos pretreated sobreviveram à dose letal do vírus enquanto a terapia reduziu a carga viral nos pulmões, impediu uma tempestade do cytokine nestes órgãos, e impediu a pneumonia intersticial severa.

Ctsl é implicado na entrada de diversos coronaviruses do selvagem-tipo e do mutante na pilha de anfitrião. A maioria destes vírus não se transformam em uma taxa alta no local do alvo de Ctsl - o local da segmentação entre a relação S1/S2 e a posição S2 que causa o peptide da fusão. Como tal, uma estratégia do knockdown de Ctsl podia oferecer uma aproximação viável e eficaz a tratar e a impedir tais infecções virais.

O editor do RNA de CasRx é igualmente versátil, permitindo que RNAs genomic seja projectado pedir dentro do sistema CasRx-baseado de LNP de modo que possam bater para baixo todo o factor do anfitrião como necessário para inibir a infecção do coronavirus.

O espectro largo in vitro da actividade, cobrindo proteínas do ponto SARS-CoV e SARS-CoV-2 e a variação do delta, independente da expressão TMPRSS2, é encontrar incentivando. Estes resultados devem ser investigados mais nos ensaios clínicos.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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