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Anticorps de neutralisation puissant contre les variantes SARS-CoV-2 de la préoccupation

La maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus, qui est provoqué par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, désigné exactement sous le nom de la manifestation la plus dévastatrice de ce siècle. L'espoir initial que les vaccins rapidement développés aideraient à mettre fin au danger massif a posé par SARS-CoV-2 au bien-être de vie humaine, de santé, social et économique s'est affaibli face à l'émergence des variantes virales multiples qui étaient plus transmissibles et/ou capables de résister à la neutralisation par des anticorps obtenus par des tensions plus tôt.

Un publié de papier neuf dans les états de cellules de tourillon discute un anticorps neuf avec l'activité de neutralisation efficace contre la tension SARS-CoV-2 héréditaire, ainsi que des variantes plus neuves de SARS-CoV-2, rallumant l'espoir qu'il pourrait être employé pour éviter COVID-19.

Étude : Un anticorps hautement efficace efficace contre les variantes SARS-Cov-2 de la préoccupation. Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock.com

Mouvement propre

La recherche intensive et l'investissement financier sans précédent ont été consacrés au développement des antivirals et/ou des anticorps monoclonaux efficaces et sûrs. Ces efforts ont par la suite mené au mercatique de meilleurs tests pour le diagnostic de l'infection, du contrôle utilisant des anticorps spécifiques, des vaccins avec des hauts débits d'efficacité contre SARS-CoV-2, ainsi que de l'identification de quelques traitements spécifiques qui ont les anticorps monoclonaux de neutralisation comprenants utiles prouvés.

Plusieurs variantes SARS-CoV-2 de préoccupation (VOCs) ont apparu depuis fin 2020, y compris les variantes d'alpha, de bêta, de gamma, et de triangle. Le premier de ces derniers était l'alpha, avec un transmissibility plus élevé de 65% à de 75% par rapport à la lignée alors-dominante de D614G. Cette variante SARS-CoV-2 a rapidement monté à la dominance globale.

Par la suite, les variantes de bêta et de gamma ont été alors recensées, qui ont des mutations courantes comprenant un remplacement triple dans le domaine récepteur-grippant (RBD) de la protéine virale de pointe. Ces mutations mènent à une affinité plus élevée de RBD pour le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) sur la cellule hôte, ainsi qu'à une évasion de RBD de la reconnaissance d'anticorps.

Ces VOCs ont piloté des réapparitions successives de SARS-CoV-2, ainsi que réduit l'efficacité de neutraliser les anticorps thérapeutiques dans les patients COVID-19. La réinfection avec SARS-CoV-2 est également devenue plus courante.

D'ailleurs, bien que des milliards de doses vacciniques aient été déjà déroulés, quelques gens ne peuvent pas immunodéprimé et répondre avec une réponse immunitaire efficace au vaccin.

L'étude actuelle examine le rôle d'un anticorps monoclonal puissant et à large spectre contre SARS-CoV-2 en soignant les patients sévèrement mauvais COVID-19, ainsi qu'en fournissant l'immunité passive dans des personnes d'immunodéprimé.

Découvertes d'étude

Les chercheurs de l'étude actuelle ont recensé l'anticorps, qu'ils ont nommé P5C3, des échantillons convalescents de plasma obtenus à partir de huit personnes qui avaient récupéré de COVID-19. Ils ont représenté une partie d'une cohorte de 40 patients COVID-19 hospitalisés avec des anticorps d'anti-pointe. Ces huit ont eu les titres de trois mois les plus élevés des anticorps d'immunoglobuline G (Ig) d'anti-pointe.

Les plasmablasts et les clones de lymphocyte B de mémoire avec l'activité obligatoire de la pointe la plus élevée ont été choisis pour exprimer l'anticorps monoclonal (mAb). Les dix mAbs qui ont montré l'affinité la plus grande au trimère de pointe, avec des valeurs efficaces moitié-maximales (EC50) de concentration de 0.012-0.120 μg/mL, ont été étudiés davantage pour gripper aux antigènes de pointe de COV.

Le benchmark utilisé était trois mAbs dans l'utilisation clinique, dont REGN1033, REGN10987, et S309 inclus. Les mutations de pointe vérifiées pour gripper ont compris N439K, S477N, et E484K, qui sont trouvés dans les bêtas et gamma lignées. Supplémentaire, la mutation de L452R de la variante de triangle, ainsi que l'ensemble complet des mutations caractérisant l'alpha, les bêta et le gamma VOCs, ont été également évalués.

Le mAb P5C3 a eu l'affinité obligatoire la plus élevée, sans perte relativement à la protéine héréditaire de pointe, pour toutes les variantes vérifiées de pointe, avec l'EC50 étant 0.02-0.035 μg/mL. Réciproquement, le Regeneron mAb REGN10933 a montré une goutte dans l'affinité obligatoire par le fois 60. De nouveau, ce mAb bondit le remplacement triple K417N/E484K/N501Y du bêta et les variantes gamma avec 15 le fois et presque 200 fois l'affinité inférieure.

Quant à un autre produit REGN10987 de Regeneron, la perte de gripper était inférieure pour tous excepté la mutation de N493K, qui a montré à un fois 4,4 l'affinité inférieure. S309 était un autre anticorps avec moins d'affinité obligatoire qui s'est avérée le fois 12 moins qu'avec P5C3. Les neuf autres mAbs étaient moins efficaces à gripper aux variantes de pointe.

P5C3 a concurrencé pour le RBD ACE2 et REGN10933. Avec REGN10987 et S309, P5C3 a empêché le grippement de 20% non-compétitif.  REGN10987 a montré l'obstacle stérique, qui est défini comme un changement de la conformation déclenchée en grippant. Ceci a mené au grippement compétitif partiel avec les les deux autres.

Avec une valeur EC80 de 0,021 μg/mL, P5C3 était l'anticorps de neutralisation le plus efficace contre toutes les variantes vérifiées de pointe, montrant la neutralisation équivalente pour tous excepté S477N. Même avec ceci, l'EC50 était 0,08 μg/mL. En revanche, REGN10933 était moins en activité double à neutraliser la tension héréditaire mais a montré une augmentation marquée d'EC50 quand la variante de pointe a contenu E484K, une mutation trouvée dans les variantes de bêta, de gamma, et de lambda.

Cette configuration a été trouvée avec REGN10987, qui était également moins efficace que P5C3 par 7-10-fold contre la mutation d'E484K. Elle n'a pas montré l'importante activité contre des particules avec une pointe contenant N493K.

Si comparé aux mAbs de benchmark, P5C3 a eu les valeurs EC50 basses contre tous les mAbs vérifiés, à 0,011 μg/mL. Cependant, REGN10933, REGN10987, et S309 tous ont montré le pouvoir inférieur contre les variantes de B.1.351 et de vison, tout le moment demeurant inchangé contre le D614G et les alpha variantes.

« REGN10987 et S309 les deux ont manifesté le potentiel grand de neutralisation contre ces variantes, mais les valeurs EC80 de REGN10987 étaient 5,6 - au fois 9,5 moins efficace que mesurés P5C3 LS par rapport au 2019-nCoV et aux virus de D614G, et au S309 étaient 28 - au fois 177 moins efficace contre tous les virus examinés. »

Les scientifiques ont également exploré l'interaction paratope-trimeric de la pointe P5C3. L'épitope d'objectif a dans ce cas superposé le domaine récepteur-grippant (RBD) de la pointe.

Ainsi, P5C3 est un anticorps de neutralisation de la classe I qui peut gripper le RBD seulement quand dans une conformation ouverte. L'épitope d'objectif est grand, avec des 600 Å2 apprêtent entourant F486, superposant 23 résidus du P5C3 et des 21 de la pointe RBD. Ceci représente son affinité et pouvoir intenses.

Le P5C3 emploie cinq régions de complémentarité-détermination (CDRs) ; à savoir, CDRs H1, H2, et H3 du réseau lourd, ainsi que L1 et L3 du réseau léger, pour gripper le RBD. Cependant, c'est un mode exceptionnel de gripper et est dû à la grande séparation de deux régions de CDR dans l'espace.

L'épitope de mAb a une grande surface enterrée cette des envergures 600 Å2. Occupant une telle vaste zone sans accepteurs essentiels spécifiques, ce domaine devrait échapper à des mutations de résistance. En fait, même les mutations telles que K417N ou les E484K, qui superposent la marge de l'épitope obligatoire de P5C3, sont encore susceptibles de la neutralisation.

Ses modes obligatoires comportent certaines des boucles de la protéine de pointe, des interactions du récepteur ACE2, et des contacts hydrophobes avec le faisceau de RBD. Ceci indique que le virus ne peut pas promptement évoluer des mutations d'évasion à P5C3 sans compromettre son intégrité antigénique par le repliement des protéines défectueux ou affinité obligatoire perdante pour le récepteur ACE2.

L'anticorps agit l'un sur l'autre avec ACE2 à un site qui des superpositions la plupart des mutations trouvées dans les variantes de pointe, portées sur F486 sur le RBD. Le fait que P5C3 superpose ou agit l'un sur l'autre, individuellement ou dans les boîtiers, avec 21 antigènes de pointe lui permet de surmonter des pertes d'affinité se produisant en raison des mutations localisées. Les mutations à cet épitope exercent ainsi réellement un coût en termes de forme physique virale sévèrement compromise.

Ce mAb s'est avéré pour se protéger contre l'infection avec SARS-CoV-2 dans un modèle de hamster si donné prophylactique. Les niveaux d'ARN viral étaient plus bas par le tissu de poumon animal traité 4 par logins par rapport aux contrôles.

Du tout mais la dose la plus inférieure, le virus infectieux n'a pas pu être trouvé en tissu de poumon chez aucun animal. En outre, même à la dose la plus inférieure, quatre de sept animaux ont eu un virus infectieux indétectable, alors que les autres ont eu un compte inférieur de particule virale de 2 logs.

Implications

P5C3 est un mAb de neutralisation efficace qui agit l'un sur l'autre avec le RBD ouvert pour bloquer le grippement ACE2. À la différence d'autres anticorps de la classe I dans l'utilisation clinique actuelle, il maintient l'activité inhibitrice contre toutes les variantes de pointe dans la circulation.

« On le prévoit que les mutations directes dans le RBD au site de contact avec P5C3 influenceront invariablement l'affinité pour ACE2, ayant pour résultat un pouvoir infectant et une forme physique généraux réduits du virus. »

L'excellente protection contre l'infection SARS-CoV-2 chez les hamsters traités étend davantage les résultats in vitro de neutralisation. D'ailleurs, P5C3 ne concurrence pas pour ACE2 grippant d'autres anticorps de neutralisation, que des moyens ils peuvent être employé comme cocktail pour améliorer l'activité de neutralisation et pour éviter l'émergence des mutations d'évasion.

Les chercheurs proposent également que P5C3 puisse faire partie d'une famille publique d'anticorps, partageant l'allèle VH1-58. De façon générale, cet anticorps offre une option thérapeutique pour les personnes d'immunodéprimé qui peuvent être protégées par la gestion deux ou trois fois par an.

« Avec ses propriétés de neutralisation efficaces contre toutes les mutations de pointe et variantes SARS-CoV-2 a recensé jusqu'ici et la protection in vivo préventive expliquée dans le modèle de défi de hamster, P5C3 représente un anticorps anti-SARS-CoV-2 classe meilleure pour l'usage dans le réglage préventif. »

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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